Parkinson hastalığının patogenezinde alfa-sinüklein yıkımında rol oynayan gen varyasyonlarının rolü
The role of gene variations involved in alpha-synuclein degradation in the pathogenesis of Parkinson's disease
- Tez No: 977551
- Danışmanlar: DOÇ. DR. GÜNEŞ ÇAKMAK GENÇ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: PCR, Parkinson hastalığı, Polimorfizm, Parkinson disease, Polymorphism
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Parkinson hastalığı (PH), beyindeki substantia nigra adlı bölgedeki dopamin üreten nöronların kaybıyla karakterize olan, hareket bozukluklarına yol açan bir nörodejeneratif hastalıktır. PH'nin genetik formlarındaki mutasyonlar, proteinlerin yanlış katlanmasına ve hücresel işlev bozukluğuna neden olarak hastalığın ortaya çıkışında rol oynamaktadır. Birçok çalışma, hasarlı veya işlevini yitirmiş proteinler ile organellerin temizlenmesinden sorumlu otofaji ve proteazom sistemlerindeki bozuklukların, protein birikimine yol açarak nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde önemli rol oynadığını göstermiştir. Otofaji ile ilişkili ATG10, proteazomun katalitik alt birimlerinden biri olan PSMB5 ve şaperon aracılı otofajide görev alan BAG3 genleri, hücresel protein homeostazında kritik işlevlere sahiptir. ATG10, PSMB5 ve BAG3 genlerindeki polimorfizmlerden bazılarının çeşitli nörodejeneratif hastalıklar ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Dolayısıyla, fonksiyon azaltıcı polimorfizmlerin protein yıkımını bozarak PH gelişimine yatkınlığı artırabileceği düşünülmektedir. Literatürde, ATG10, PSMB5 ve BAG3 gen polimorfizmleri ile PH arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışma bulunmamaktadır. Bu bağlamda çalışmamızda, otofaji ve proteazomal protein yıkımında etkili olan genlerden BAG3'teki SIFT tarafından protein fonksiyonu açısından zararlı olarak sınıflandırılan rs3858340, ATG10'de bulunan OCT4 bağlanmasını azaltarak protein fonksiyonunu azaltan rs10036653 ve de PSMB5'teki ekspresyon azalmasına neden olan rs11543947 polimorfizmlerinin PH gelişimindeki olası rolleri, klinik semptomlar ve ilaca bağlı komplikasyonlar üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 101 Parkinson hastalığı tanılı hasta ve 105 herhangi bir nörodejeneratif hastalığı olmayan kontrol grubu dahil edilmiştir. Parkinson hastası bireyler ve kontrol grubu arasında ATG10, PSMB5 ve BAG3 genlerine ait rs3858340, rs10036653 ve rs11543947 polimorfizmlerinin genotip ve alel frekans dağılımları karşılaştırılmıştır. Genotipleme analizleri qPCR ve PCR-RFLP yöntemleriyle gerçekleştirilmiştir. Hasta ve kontrol grupları, genotip ve alel dağılımlar için otozomal dominant (OD) ve otozomal resesif (OR) kalıtım modellerine göre ilişkilendirme analizleri gerçekleştirilmiştir. Bulgular: ATG10, PSMB5 ve BAG3 gen polimorfizmleri ile PH arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. Benzer şekilde ATG10, PSMB5 ve BAG3 gen polimorfizmlerinin genotip ve alel dağılımları OD ve OR modele göre incelenmesinde de Parkinson hastalığı arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. BAG3 polimorfizmine ait TT genotipi, mesane fonksiyon bozukluğu, doz sonu kötüleşme ve tepe doz diskinezi fenotiplerinde; T aleli ise doz sonu kötüleşme, tepe doz diskinezi ve psikoz fenotiplerinde sağlıklı kontrollere göre anlamlı düzeyde artış göstermiştir. ATG10 polimorfizmine ait T aleli ise psikoz ile ilişkili bulunmuştur. Tartışma ve Sonuç: Çalışmamızda ATG10, PSMB5 ve BAG3 gen polimorfizmleri ile PH arasında doğrudan anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Ancak, bu genlere ait bazı varyantların belirli klinik fenotiplerle ilişkili olabileceği görülmüştür. BAG3 polimorfizminin TT genotipi; mesane fonksiyon bozukluğu, doz sonu kötüleşme, tepe doz diskinezi ve T aleli bunlara ek olarak psikoz gibi fenotiplerle anlamlı bir artış göstermiştir. ATG10 polimorfizmine ait T aleli ise psikoz fenotipiyle anlamlı ilişki göstermiştir. Elde edilen veriler, bu genetik varyantların hastalıktaki bazı motor dışı semptomların ve ilaç yan etkilerinin ortaya çıkışında rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu bulguların doğrulanması ve genetik etkileşimlerin daha iyi anlaşılabilmesi için daha geniş örneklemli ve fonksiyonel çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by the loss of dopamine-producing neurons in the substantia nigra region of the brain, leading to movement disorders. Mutations in the genetic forms of PD contribute to the disease by causing protein misfolding and cellular dysfunction. Numerous studies have demonstrated that impairments in the autophagy and proteasome systems, which are responsible for the clearance of damaged or dysfunctional proteins and organelles, play a crucial role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases by leading to protein accumulation. The ATG10 gene, associated with autophagy, PSMB5, a catalytic subunit of the proteasome, and BAG3, which functions in chaperone-mediated autophagy, have critical roles in maintaining cellular protein homeostasis. Certain polymorphisms in ATG10, PSMB5, and BAG3 have been shown to be associated with various neurodegenerative diseases. Therefore, it is hypothesized that loss-of-function polymorphisms may impair protein degradation and increase susceptibility to PD. To date, no study has investigated the association between ATG10, PSMB5, and BAG3 gene polymorphisms and PD. In this context, our study aimed to evaluate the potential roles of the rs3858340 polymorphism in BAG3 (classified as damaging to protein function by SIFT), the rs10036653 polymorphism in ATG10 (reducing OCT4 binding and thus decreasing protein function), and the rs11543947 polymorphism in PSMB5 (associated with reduced expression) in PD development, clinical symptoms and drug-related complications. Materials and Methods: The study included 101 patients diagnosed with PD and 105 controls without any neurodegenerative disease. Genotype and allele frequency distributions of the rs3858340, rs10036653, and rs11543947 polymorphisms in ATG10, PSMB5, and BAG3 genes were compared between the PD patients and control group. Genotyping analyses were performed using qPCR and PCR-RFLP methods. Association analyses were conducted for both patient and control groups according to autosomal dominant (AD) and autosomal recessive (AR) inheritance models based on genotype and allele distributions. Results: No significant association was found between ATG10, PSMB5, and BAG3 polymorphisms and PD. Similarly, genotype and allele distributions of these polymorphisms under AD and AR models showed no significant relationship with PD. However, the TT genotype of the BAG3 polymorphism was significantly associated with bladder dysfunction, end-of-dose worsening, and peak-dose dyskinesia phenotypes, while the T allele was significantly associated with end-of-dose worsening, peak-dose dyskinesia, and psychosis compared to healthy controls. The T allele of the ATG10 polymorphism was also found to be associated with psychosis. Discussion and Conclusion: In our study, no direct significant association was detected between ATG10, PSMB5, and BAG3 gene polymorphisms and PD. However, certain variants of these genes appeared to be associated with specific clinical phenotypes. The TT genotype of the BAG3 polymorphism showed significant associations with bladder dysfunction, end-of-dose worsening, and peak-dose dyskinesia, while the T allele was additionally associated with psychosis. The T allele of the ATG10 polymorphism was significantly associated with psychosis. These findings suggest that these genetic variants may contribute to the emergence of some non-motor symptoms and drug side effects in PD. Validation of these results requires larger cohort studies and functional analyses to better understand the underlying genetic interactions.
Benzer Tezler
- Yedigöller milli parkının karayosun florası yönünden araştırılması
The Investigation of seven lakes national park with respect to moss flora
BARBAROS ÇETİN
- Bazı dopamin reseptör agonistlerinin antimuskarinik etkileri
Başlık çevirisi yok
İNCİ ŞAHİN
Doktora
Türkçe
1987
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA İLHAN
- Sürekli yanma odalarında alev cephesinin dinamik yapısına ait bir çalışma
A Study on the dynamic structure of flame front in continuous combustion chambers
ALİ SÜRMEN
- Kalıcı pacemaker takılmış hastalarda kontrast ekokardiografi ile triküspid yetersizliğinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
SEMA YARMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1988
Kardiyolojiİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMALETTİN BÜYÜKÖZTÜRK