The loss of pml accelarates als driven by mutant nek1 aggregation, but pharmacological induction of pml-mediated degradation offers a potential clinical reversal
Pml mutant nek1 protein agregasyonu kaynaklı als'yi kontrol altında tutar ve pml kontrollü protein yıkımının farmakolojik induksiyonu klinik fayda sağlar
- Tez No: 972011
- Danışmanlar: Assoc. Prof. Dr. İBRAHİM YAMAN, Assoc. Prof. Dr. UMUT ŞAHİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Nöroloji, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Nek1 genindeki monoallelik fonksiyon kaybı mutasyonları, yüksek olasılıkla haployetersizlik nedeniyle değişen penetrans seviyelileri ile Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) gelişimi ile ilişkilidir. NEK1'in Arg812Ter mutasyonunu taşıyan ALS fare modelinde, ortaya çıkan mutasyona uğrayıp kırpılmış (truncated) olarak sentezlenen protein (NEK1t) özellikle alfa motonöronlarda (αMN) birikme eğiliminde olduğu ve çift allelik olarak eksprese edildiğinde ALS benzeri nörodejeneratif semptomlara yol açtığı gösterilmiştir. Bu süreçte kritik bir genetik düzenleyici olan Promiyelositik Lösemi (Pml), hastalığın seyrinde belirleyici bir rol oynar; öyle ki Pml'in yokluğu, yabanıl tip Nek1 alellerine sahip farelerde dahi ALS benzeri fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olmakta ve insan hastalığına özgü patolojik süreçleri taklit etmektedir. Pml'nin koruyucu etkisi, SUMO aracılı yıkım mekanizmalarını tetikleyerek NEK1t birikimini engellemesi ve böylece hastalık progresyonunu baskılamasıyla ilişkilidir. Nitekim Pml'nin IFNα veya poli(I:C) ile farmakolojik aktivasyonu, αMN'lerde NEK1t agregatlarını etkili bir şekilde ortadan kaldırılmasını sağlamış, Nek1t/t farelerinde ALS semptomlarını belirgin biçimde hafifletmiş ve yaşam sürelerini altı aya kadar uzatmıştır. Çalışmamız, NEK1 agregasyonunun ALS patogenezindeki kritik ve belirleyici rolünü ortaya koymakta ve Pml aktivitesinin interferon alfa veya poli(I:C) ile artırılmasının, ALS'de toksik yanlış katlanmış proteinlerin birikimine karşı potansiyel bir terapötik strateji olarak değerlendirilebileceğini ileri sürmektedir.
Özet (Çeviri)
Mono-allelic loss-of-function mutations in the NEK1 gene are linked to the development of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), with varying degrees of penetrance, potentially due to haploinsufficiency. In a mouse model of ALS carrying the Arg812Ter mutation in NEK1, the resulting truncated protein (NEK1t) tends to aggregate, especially in alpha motoneurons (αMNs), leading to the onset of ALS-like symptoms when expressed biallelically. An important genetic modifier in this process is Promyelocytic Leukemia (Pml), as its absence can trigger ALS-like features even in heterozygous mice with a functional wild-type Nek1 allele, mimicking human disease phenotypes. Pml plays a protective role by promoting the SUMO-mediated degradation of NEK1t aggregates, thereby preventing disease progression. Activation of Pml, through treatments with IFNα or poly (I:C), effectively clears NEK1t aggregates in αMNs and significantly reduces ALS symptoms in Nek1t/t mice, extending their lifespan by up to six months. This research emphasizes the critical role of NEK1t aggregation in ALS pathogenesis which suggests that boosting Pml activity through IFNα or poly (I:C) could serve as a potential therapeutic approach to mitigate the effects of toxic misfolded proteins in ALS.
Benzer Tezler
- Dental implantların geliştirilmiş trombositten zengin fibrin ve konsantre büyüme faktörü ile kombine uygulamasının peri-implant oluk sıvısındaki TNF-alfa, RANKL ve OPG düzeylerine olan etkilerinin incelenmesi
Analysing the effects of advanced platelet rich fibrin and concentrated growth factor on implant osseointegration with respect to the levels of TNF-alpha, RANKL, and OPG in peri-implant crevicular fluid
MUHAMMET ATILGAN
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2021
Diş HekimliğiHatay Mustafa Kemal ÜniversitesiPeriodontoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ OSMAN FATİH ARPAĞ
- Protein bağlı üremik toksinler için LC MS/MS temelli panel geliştirilmesi
Development of an LC-MS/MS-based panel for protein-bound uremic toxins
MERT ANDAÇ TEMEL
- Kardiyorenal sendrom gelişen hastalarda inflamasyon durumununkardiyovasküler sonlanım, son dönem böbrek hastalığına ilerleyiş ve mortalite ile ilişkisi
The relationship between inflammatory status and cardiovascularoutcomes, progression to end-stage renal disease, and mortality in patients with cardiorenal syndrome
ZEYNEP AKGÜN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
İç HastalıklarıAlanya Alaaddin Keykubat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA EREN
- Obez tip 2 diyabetlilerde tedaviye dapagliflozin ve dapagliflozin ile birlikte eksenatid eklenmesinin glisemik kontrol ve vücut kitle indeksi üzerine etkisinin araştırılması
The investigation of the effect on the gyltical control and body mass index of the treatment with dapagliflozin and dapagliflozin added exenatide in obese type 2 diabetics
DUYGU BİLGİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Beslenme ve Diyetetikİstanbul Medeniyet ÜniversitesiAile Hekimliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET SARGIN
- Evre 3 ve evre 4 kronik böbrek hastalığı olan hastaların tanı alma süreçlerinin analizi
Analysis of the diagnosis processes of patients with stage 3 and stage 4 chronic kidney disease
SALİHA KÖSEOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Aile HekimliğiSağlık Bilimleri ÜniversitesiAile Hekimliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ADEM ÖZKARA
PROF. DR. FATİH DEDE
DOÇ. DR. TUĞBA YILMAZ