Determination of the effect of α7 nAChR-mediated cholinergic anti-inflammatory pathway activation on regorafenib resistance
α7 nAChR aracılıklı kolinerjik anti-inflamatuar yolak aktivasyonunun regorafenib direncine etkisinin belirlenmesi
- Tez No: 921989
- Danışmanlar: PROF. DR. ZEYNEP FIRTINA KARAGONLAR, DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF BARIŞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Genetik, Bioengineering, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Karsinoma-hepatoselüler, Reseptörler-nikotinik, Carcinoma-hepatocellular, Receptors-nicotinic
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Ekonomi Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hepatoselüler karsinom (HCC), agresif doğası, yüksek metastatik potansiyeli ve sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle küresel bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. İleri evre HCC için ikinci basamaktaki tedavi olan regorafenib, umut vaat etse de, direnç mekanizmaları nedeniyle etkinliği sınırlıdır. Ortaya çıkan kanıtlar, tümör mikroçevresinin (TME), inflamasyonun ve tümörle ilişkili makrofajların (TAM'ler) direnç mekanizmalarındaki kritik rolünü vurgulamaktadır. Bu çalışma, HCC'de regorafenib direncinin üstesinden gelmede kolinerjik anti-inflamatuar yolak (CAP) içindeki α7 nikotinik asetilkolin reseptörünün (α7 nAChR) ve aktivasyonunun rolünü araştırmaktadır. Regorafenib dirençli Huh7 (RRC) hücrelerini ve polarize M1 ve M2 makrofajlarını içeren 2D kültür ve 3D sferoid modelleri kullanarak, regorafenib ile kombine edilen bir α7 nAChR ligandı olan kolinin etkilerini inceledik. Bulgularımız, kolinin regorafenibin etkinliğini artırdığını, RRC hücrelerinin canlılığını, migrasyonunu ve çoğalmasını azalttığını, aynı zamanda M1 makrofaj polarizasyonunu teşvik ettiğini göstermektedir. RRC hücrelerinde artmış α7 nAChR ekspresyonu ve kalsiyum alışverişi gözlemlendi, bu da direnç mekanizmalarındaki kritik rolünü ortaya koymaktadır. Ek olarak, kombine tedavi, NF-κB dahil olmak üzere temel inflamatuar ve onkojenik yolları önemli ölçüde regüle etti. Bu sonuçlar, HCC'de regorafenib direncinin aşılması için α7 nAChR'yi hedef almanın terapötik potansiyelini vurgulamakta ve ileri evre HCC hastaları için klinik sonuçları iyileştirebilecek yeni bir kombinasyon stratejisi önermektedir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) continues to pose a significant global health challenge because of its aggressive behavior, high potential for metastasis, and limited therapeutic options. While regorafenib, a second-line treatment for advanced HCC, has demonstrated potential, its effectiveness is often compromised by the development of resistance mechanisms. Emerging evidence highlights the pivotal role of the tumor microenvironment (TME), inflammation, and tumor-associated macrophages (TAMs) in mediating resistance. This study investigates the role of the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7 nAChR) and downstream activation of the cholinergic anti- inflammatory pathway (CAP) in overcoming regorafenib resistance in HCC. Using both 2D culture and 3D spheroid models of HCC that incorporate regorafenib-resistant Huh7 (RRC) cells and polarized M1 and M2 macrophages, we explored the effects of choline, an α7 nAChR ligand, in combination with regorafenib. Our findings demonstrate that choline enhances the efficacy of regorafenib, reducing RRC cell viability, migration, and proliferation, while promoting M1 macrophage polarization. Enhanced α7 nAChR expression and calcium flux were observed in RRC cells, indicating its critical role in resistance mechanisms. Additionally, the combined therapy significantly modulated key inflammatory and oncogenic pathways, including NF-κB. These results underscore the therapeutic potential of targeting α7 nAChR in HCC to overcome regorafenib resistance and suggest a novel combinatorial strategy that could enhance clinical outcomes for advanced HCC patients.
Benzer Tezler
- Alfa 7 nikotinik asetilkolin reseptörlerinin K562 hücre çoğalması ve sinyal iletisindeki rolleri üzerine çalışmalar
Studies on the role of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors in K562 cell proliferation and signaling
GÖZDE ÖNDER
- Determination of the tumoricidal effect by in-vitro methods for the acquiring of food-sourced bioactive protein and the formation of active pharmaceutical substance
Gıda kaynaklı biyoaktif protein eldesi ve aktif ilaç etken maddesinin oluşturulması amaçlı tümorisidal etkinin in vitro yöntemlerle belirlenmesi
REYHAN KOYUNCU
Doktora
İngilizce
2023
Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BERAAT ÖZÇELİK
- Civa ile oksidatif stres oluşturan ratlarda polydatinin etkisinin belirlenmesi
Determination of the effect of polydatin against mercury-induced oxidative stress in rats
DUYGU İÇYER
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Besin Hijyeni ve TeknolojisiAfyon Kocatepe ÜniversitesiBesin Hijyeni ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ULAŞ ACARÖZ
- Salvia tomentosa uçucu yağının kimyasal kompozisyonunun belirlenmesi, asetilkolinesteraz, bütirilkolinesteraz, tirozinaz, ve α-amilaz üzerindeki inhibitör aktivitesinin tespiti ve yağın majör bileşenleri ile enzimler arasındaki etkileşimin moleküler docking analizleri yoluyla açığa çıkarılması
Determination of the chemical composition and inhibitory activity of essential oil of Salvia tomentosa on acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, tyrosinase and α-amylase and explanining the interaction between major compounds of the oil and enzymes through molecular docking analysis
MUSTAFA KOÇER
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiKilis 7 Aralık ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEKTAŞ TEPE
- Ordu ilinde yayılış gösteren thymus praecox subsp. skorpılıı türünün salgı yapılarının belirlenmesi ve farklı kurutma yöntemlerinin bazı fizikokimyasal özellikleri üzerine etkisi
Determination of glandular structures of thymus praecox subsp. skorpilii species distributed in Ordu province and the effect of different drying methods on some physicochemical properties
DİDEM KARADENİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BotanikOrdu ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZNUR ERGEN AKÇİN
DOÇ. DR. IŞIL BARUTÇU MAZI