Preklinik ve klinik tip 1 diabette interleukin-1 beta ve CD95'in otoimmün destrüksiyondaki rolü
The Role of interleukin-1 beta and CD95 in autoimmune destruction of preclinical and clinical type 1 diabetes
- Tez No: 69721
- Danışmanlar: PROF. DR. M. TEMEL YILMAZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Apoptozis, Diabetes mellitus-tip 1, Sitokinler, İnterlökin 1, Apoptosis, Diabetes mellitus-type 1, Cytokines, Interleukin 1
- Yıl: 1998
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İmmünoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
VI. ÖZET Bu çalışmada otoimmün Tip 1 diabetik hastalarda, diabetin klinik başlangıcından önce ve sonraki dönemlerinde lnterleukin-1 aktivasyonu ve beta hücre destrüksiyonunda apoptozisin rolünün araştırılması hedeflendi. Çalışma gruplarına alınma kriterleri otoimmün destrüksiyonun başlangıç aşamasındaki asemptomatik preklinik dönem diabetikler için (n:11), Tip 1 diabetiklerin birinci derece yakınları içinde ICA>20 JDFu ve IVGTT 1'+3' dakikalarda akut insülin yanıtının 3 persentilin altında (56 (iU/ml altı) olması baz alındı. Beta hücre destrüksiyon aşamasındaki, klinik semptomların ve otoantikor oluşumunun pozitivite gösterdiği yeni tanı konulmuş erken klinik dönemdeki Tip 1 diabetikler (n:10) için, klinik diabet süresinin 12 hafta ve altında olmasına dikkat edildi. İleri beta hücre destrüksiyon döneminde, klinik semptomların pozitif olduğu, yeni tanı konulmuş, diabet süreleri 6 ay-12 ay sınırları arasında olan Tip 1 diabetiklerden klinik dönem grubu oluşturuldu (n:10). Otoimmün aktivasyonun sonlandığı, beta hücre destrüksiyonunun tamamlandığı, diabet süreleri 1 yıl-5 yıl sınırları arasında olan yeni tanı konulmuş Tip 1 diabetiklerden ise ileri klinik dönem grubu seçildi (n:10). Non-diabetik ICA (-), başkaca karbonhidrat metabolizmasını ve immün sistem mekanizmalarını etkileyecek hastalığı olmayan sağlıklı bireylerden kontrol grubu oluşturuldu (n:10). 50Deney basamakları aşamasında lnterleukin-1 beta (IL-1p) ölçümü için, IL-ip enzim immunoassay yöntemi kullanıldı. CD4, CD8, CD45RA, CD45RO ve CD95 ölçümleri flow cytometry cihazından geçirilerek değerlendirildi. ELISA yöntemiyle ölçülen serum IL-ip seviyelerinde, preklinik döneme ait grupta IL-13 düzeyleri, kontrol grubuna göre anlamlı olarak artmış bulundu (p<0.05). Erken klinik ve klinik dönemlerdeki Tip 1 diabetik hastalarda IL-ip düzeyleri kontrol grubuna göre artmış olmasına karşın, istatistiksel anlamlılık saptanamadı (p>0.05). Fas (CD95/APO-1) basamaklarının aktivasyonu, Tip 1 diabetin dört farklı klinik evresinde karşılaştırmalı olarak incelendi. Preklinik döneme ait olguları içeren grup ile, diabet süreleri 12 haftanın altındaki erken klinik dönem olgularını kapsayan grupta CD95 ekspresyonunun kontrol grubuna oranla anlamlı olarak arttığı saptandı (p<0.05). T hücre aktivasyonunda ikindi görevi olan IL-1'in değerlendirilmesi için izlenilen CD45RA (işlem görmemiş) ve CD45RO (bellek) lenfositlerinin flow sitometrik ölçümleri, otoimmün destrüksiyon aşamasında bulunan erken klinik dönemdeki olgularda CD45RA seviyesinin kontrol grubuna göre anlamlı bir azalmanın olduğunu gösterdi (p<0.05). Ayrıca beta hücre destrüksiyon aşamasında bulunan preklinik dönem olgularında CD45RO miktarındaki anlamlı artış (p<0.05) bellek mekanizmasının devreye girdiğini ifade etmekteydi. Çalışmamızda Tip 1 diabetin klinik seyrinde CD4+ T ve CD8+ T hücrelerin hastalığın evreleri ile ilişkisi araştırıldı. Preklinik ve erken klinik dönemde CD4+ ve CD8* işaretini taşıyan T hücrelerde artış kaydedilmesine rağmen istatistiksel anlamlılık saptanamadı (p>0.05). Sonuç olarak bulgularımız doğrultusunda, preklinik dönemde görülen IL-13 sekresyonundaki ve Fas (CD95/APO-1 ) antijen ekspresyonundaki artış ve bunların klinik dönemdeki izlenilen azalışları, Tip 1 diabette beta hücre destrüksiyonu ve ölümü ile sonuçlanan patogenez için iki önemli mekanizmanın çalıştığını göstermektedir. IL-ip'nın pankreatik beta hücreleri üzerine direkt sitotoksik etkisi vardır ve otoimmün aktivasyonun başlangıcından beta hücre destrüksiyonu tamamlanıncaya kadar geçen preklinik ve erken klinik süreç içinde Fas/APO-1 51hücre yüzey antijen ekspresyonunun artmış olması, Tip 1 diabette beta hücre ölümünde apoptozisin en önemli göstergelerinden birisidir. 52
Özet (Çeviri)
VII. SUMMARY THE ROLE OF INTERLEUKIN-1 BETA AND CD95 IN AUTOIMMUNE DESTRUCTION OF PRECLINICAL AND CLINICAL TYPE 1 DIABETES Attemps were made in thiö study to investigate the role played by apoptosis in the activation of lnterieukin-1 and destruction of beta cells pre and post clinical stages of diabetes in Type 1 diabetics. In view of criteria to be included in study groups, for asymptomatic preclinic diabetics at the initial stage of autoimmune destruction, on insulin release of below 3 percentile at 1'+3' minutes (<56 nil/ml) and a volume of ICA>20 JDFu for the first degree of relatives of Type 1 diabetics (n:11) become the basis. Care was taken to predict clinical diabetic periods as 12 weeks and below for Type 1 diabetics (n:10) of early clinical stage diagnosed recently, in whom clinical symptoms and autoantibody production revealed positivity during the stage of beta cell destruction. At the advanced stage of beta cell destruction a group of clinical stage was constituted of Type 1 diabetics in whom clinical symptoms were positive, who were recently diagnosed, with a diabetic period ranging between 6 months and 12 months (n:10). An advanced stage of clinical group was selected out of Type 1 diabetics recently diagnosed in whom autoimmune activation was terminated, beta cell destruction was completed, and who had a diabetic period ranging from 1 and 535 years (n:10). A control group was comprised of healthy subjects with a non- diabetics, ICA (-), who had no other disease to affect carbonhydrate metabolism and immune system mechanism (n:10). At the stage of experimental steps, IL-1J3 enzyme immunoassay method was employed for the measurment of lnterleukin-1 beta (IL-1p). Measurements of CD4, CD8, CD45RA, CD45RO and CD95 were evaluated via flow cytometry apparatus. At serum IL-1($ levels measured by ELISA method, IL-1 3 levels in the group of preclinical stage were found to increase significantly (p<0.05). Although in diabetics at the early clinical and clinical stages, IL-1P levels were increased compared to those in the control group, no statistically signifiance was determined (p>0.05). Activation of Fas (CD95/APO-1) steps was examined comparatively at the four different clinical stages of Type 1 diabetics. CD95 expression was predicted to increase significantly compared to that in the control group comprising cases of preclinical stage and the group comprising cases of early clinical stage with a diabetic period of below 12 weeks (p<0.05). Flow cytometric measurements of CD45RA (naive) and CD45RO (memory) lymphocytes observed to assess IL-1 which had a secondary function in T cell activation indicated that CD45RA level in cases at the early clinical period that was at the stage of autoimmune destruction had decreased significantly compared to that in the control group (p<0.05). Furthermore, significant increase in the amount of CD45RO in cases of preclinical period which was at the stage of beta cell destruction suggested that memory mechanism was involved (p<0.05). In our study affort was made to investigate the relationship of CD4+ and CD8+ T cells with the stages of the disease in the clinical cause of Type 1 diabetes. Altough on increase was noted in T cell carrying CD4+ and CD8+ levels in preclinical and early clinical periods no statistical significance was detected (p>0.05). In conclusion, in compliance with or findings, increase predicted in IL-1 p secretion and Fas (CD95/APO-1) antigen expression seen at preclinical period, and their respective decrease observed at clinical period reveal that two important mechanisms functioned for the pathogenesis which result in beta cell destruction 54and death İn type 1 diabetes. IL-ip has direct cytotoxic effect on pancreatic beta cell and the fact that Fas/APO-1 cellular surface antigen expression has increased during preclinical and early clinical process elapsing between the onset of autoimmune activation through beta cell destruction is one of the most important indicators of apoptosis in beta cell death in Type 1 diabetes. !0
Benzer Tezler
- Otoimmun tip 1 Diabetes Mellitus'ta CD45RA, CD45RO ve IL-12'nin önemi
Başlık çevirisi yok
LÜTFİYE ÖKSÜZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NEVİN DİNÇÇAĞ
- Farklı klinik dönemlerdeki tip 1 diyabetik hasta lenfositlerinde adezyon molekül düzeyleri
Başlık çevirisi yok
HERMİNE DERVOGORMİYACIYAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1998
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYDIN BARLAS
- Tip 1 diabetes mellituslu hastalarda lenfosit alt gruplarının ve aktive lenfosit oranlarının flow sitometrik yöntem ile araştırılması
Evaluation of lymphocyte subsets and activated lymphocyte ratios by flow cytometric method in type 1 diabetic patients
MEHMET ARASLI
Doktora
Türkçe
1998
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE SÜHEYLA SERDENGEÇTİ
- Tip 1 diabetli hasta serumlarından High Performance Liquid Chromatography (HPLC) yöntemiyle immünoglobulinlerin saflaştırılması
Başlık çevirisi yok
İLHAN YAYLIM
Yüksek Lisans
Türkçe
1995
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiPROF.DR. M. TEMEL YILMAZ