Geri Dön

Genetic factors contributing to ALS in Turkey: ATXN2 polyq repeat expansions and SNP/CNV associations

Türkiye'de ALS'ye etki eden genetik faktörler: ATXN2 poliglutamin tekrar artışları ve SNP/CNV ilişkilendirme çalışmaları

PDF İndir

  1. Tez No: 338913
  2. Yazar: ÖZGÜR ÖMÜR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2013
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

ALS en yaygın motor nöron hastalığıdır, bu ölümcül hastalığa yönelik bir tedavi yöntemi halen geliştirilmemiştir. ALS, motor korteksin üst motor nöronları ile beyin sapından omuriliğe, oradan da iskelet kaslarına doğru uzanan alt motor nöronların özgün kaybıyla karakterizedir. ALS olgularının büyük çoğunluğu (%85-90) sporadiktir, geri kalan kısmında ailesel geçiş öyküsü mevcuttur. Bugüne kadar tanımlanmış 20?yi aşkın gen ve birçok lokus, ailesel olguların yüzde 60?ını, sporadik olguların ise çok az bir kısmını açıklamaktadır. Bu nedenle, hastalığa etki eden genlerin bulunması büyük önem taşımaktadır. Maya, sinek/hücre biyolojisi ve insan genetiği gibi yöntemlerden yararlanılarak yapılan bir araştırma, ATXN2 genindeki poliglutamin (PolyQ) bölgesinin normalden fazla uzamasının (27-33) ALS riskiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, 236 hasta ve 420 sağlıklı birey içeren Türk hasta grubunda ATXN2 genindeki PolyQ tekrar sayısının araştırılması hedeflenmiştir. Ayrıca, bu bölgede ALS ile ilişkili olabilecek diğer genetik varyasyonlar da araştırılmıştır. SNP ve haplotip analizlerinin yanısıra, daha önce ALS ile ilişkili olabileceği gösterilen MAP4K3, HLA-B ve EPHA3 genlerindeki CNV?lerin doğrulaması da yapılmıştır. Literatürle uyumlu olarak, bu tezde de, ATXN2 genindeki >30 PolyQ tekrar sayısının ALS riski taşıdığı hastaların %1.7?sinde gösterilmiştir. Bunun yanında, ATXN2 ve SH2B3 genlerinde bulunan 5-SNP?lik bir haplotip blokunun da ALS ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde (hastaların %3?ünde mevcut, kontrollerde yok) ilişkili olduğu tanımlanmıştır (p=0.0011). Tezin ikinci aşamasını oluşturan CNV validasyon çalışmaları da, EPHA3 genindeki delesyonun incelenen Türk hasta grubunda, ALS?ye karşı koruyucu bir faktör olduğunu göstermiştir. EPHA3, reseptör tirozin kinaz (RTK) ailesine dahildir, ATXN2 ve SH2B3 genleri de bu aileden olan growth receptor tyrosine kinase ile etkileşen proteinleri kodlamaktadır. Bu bulgular ışığında çalışmamız, RTK yolağında rol alan ve onlarla etkileşen proteinlerin ALS?ye terapi yaklaşımlarında önemli yeni hedeflere işaret etmektedir.

Özet (Çeviri)

ALS is the most frequent motor neuron disorder and so far no cure has been developed for this devastating disease. ALS is characterized by the selective loss of both the upper motor neurons of the motor cortex and the lower motor neurons extending through the brainstem and spinal cord to skeletal muscle. The majority of ALS patients (86.5-99 per cent) are sporadic and the remaining cases have a reported family history. With more than 25 genes and several loci identified so far, approximately 60 percent of familial and only a small proportion of sporadic ALS cases have been explained. Thus, identification of new genes contributing to disease is crucial. A comprehensive study combining yeast screen, fly/cell biology and human genetics led to the identification of the association of intermediate length (27-33) PolyQ expansions in the ATXN2 gene and ALS risk. In this study, the distribution of ATXN2 PolyQ sizes in a Turkish cohort including 236 patients and 420 healthy controls were investigated. Furthermore, to evaluate other possible genetic associations of this locus with ALS, SNP and haplotypes were analyzed. In addition to SNP and haplotype analyses, validation of candidate CNVs in the MAP4K3, HLA-B and EPHA3 genes, previously found to be disease-associated, was performed. In accordance with other studies, this thesis confirmed that >30 PolyQ repeats in the ATXN2 gene are associated with ALS risk in 1.7% of the Turkish ALS cohort under study. Additionally, a significant association of a 5-SNP haplotype block across the ATXN2 and SH2B3 genes was found in three per cent of the ALS cohort, which was not present in the controls (p = 0.0011). CNV validation studies revealed that EPHA3 is a possible protective factor against ALS in the Turkish ALS cohort under study. EPHA3 is one of the members of receptor tyrosine kinase (RTK) family and ATXN2 and SH2B3 encode proteins that both interact with growth receptor tyrosine kinases. Our novel observation suggests that proteins of RTK pathway and their interaction partners may be promising targets for therapeutic interventions.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    233819

    Pediatrik obezitede melanokortin 4 reseptör geni,plazminojen aktivatör inhibitör 1 geni (-675 4g/5g), tümör nekrozis faktör alpha (-308 g/a), yağ asiti bağlama proteini -87 T/C ve interlökin -6 (-174 G/C) gen değişimlerinin önemi ve siRNA yaklaşım ile fonksiyon tayini

    Melanocortin 4 receptor gene, plasminogen activator inhibitor - 1 gene (-675 4g/5g), tumor necrosis factor alpha (-308 g/a) , interleukin -6 (-174 G/C) and fatty acid binding protein -87 T/C gene interactions in pediatric obesity

    FATMA DUYGU ÖZEL DEMİRALP

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2006

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAnkara Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NEJAT AKAR

  2. Tez No

    473792

    Akciğer tümörlerinde ras p21 protein aktivatör2 (RASA2) geninin rolünün araştirilmasi

    Investigation of role of ras p21 activator (RASA2) gene in lung tumours

    HAVVA NUR ERYILMAZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    GenetikErciyes Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÇETİN SAATÇİ

  3. Tez No

    334298

    Eser elementlerin yol açtığı dna hasarlarının seminal plazma ve sperm kromatin yapısı üzerine etkisinin tek hücre jel elektroforez (Comet assay) yöntemi ile analizi

    The analysis of the effects of the dna damage caused (induced) by the trace elements on seminal plasma and sperm chromatine structure by single cell gel electrophoresis (Comet assay)

    PINAR ALTINER

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Biyofizikİstanbul Üniversitesi

    Biyofizik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. IŞIL ALBENİZ

  4. Tez No

    710907

    Biometric cryptosystems: authentication, encryption and signaturefor biometric identities

    Biyometrik şifreleme sistemleri: Biyometrik kimlik denetimi, şifrelemesi ve imzası

    NEYYİRE DENİZ SARIER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolRheınısche Frıedrıch-Wılhelms-Unıversıtat Bonn

    Bilgisayar Bilimleri Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. JOACHIM VON ZUR GATHEN

    PROF. DR. PREDA MIHAILESCU

  5. Tez No

    726222

    Sigara bağımlılığında genetik-çevre etkileşiminin araştırılması

    Investigation of genetic-environment interaction in smoking addiction

    MUAMMER ALBAYRAK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    GenetikKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KEMAL TURHAN

Geri Dön