Nörogelişimsel anomalisi olan çocuklarda fenotip genotip uyumunun retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of genotype–phenotype concordance in children with neurodevelopmental anomalies
- Tez No: 989936
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE SEMRA HIZ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
- Anahtar Kelimeler: Neurodevelopmental disorders, whole exome sequencing, OMIM, HPO, genotype–phenotype correlation, phenotypic burden
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu çalışmada, nörogelişimsel anomaliler nedeniyle değerlendirilen ve tüm ekzom dizilemesi (Whole Exome Sequencing, WES) ile genetik tanısı doğrulanan çocuk hastalarda, klinik fenotip yükü ile Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) / Human Phenotype Ontology (HPO) tabanlı fenotip anotasyonları arasındaki uyumun sistemler bazında değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca OMIM'in farklı organ sistemlerindeki klinik duyarlılığının ortaya konulması ve genotip–fenotip ilişkisinin çok boyutlu olarak incelenmesi hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem: Bu retrospektif tanımlayıcı çalışma, Ekim 2023 – Ekim 2025 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Nöroloji Bilim Dalı'nda izlenen, nörogelişimsel anomali veya gelişim geriliği tanısı olan ve ileri nesil dizileme (NGS) yöntemleri ile patojenik ya da olası patojenik varyasyon saptanan toplam 40 çocuk hastayı kapsamaktadır. Klinik veriler elektronik hasta kayıtlarından retrospektif olarak elde edilmiştir. Fenotipik değerlendirme; büyüme, kraniofasiyal yapı, duyu organları, pilosite, nörogelişimsel durum, nöbet varlığı, nörogörüntüleme, nöropsikiyatrik bulgular, visseral sistemler, kas–iskelet sistemi, immünolojik sistem ile laboratuvar–biyokimyasal, metabolik ve endokrinolojik bulgular olmak üzere sistemler bazında gerçekleştirilmiştir. Her hasta için klinik fenotip yükü, ilgili genler için OMIM veritabanında tanımlanan fenotiplerle karşılaştırılmıştır. İstatistiksel analizler IBM SPSS Statistics v27 kullanılarak yapılmış; eşleştirilmiş t-testi, bağımsız örneklem analizleri ve Pearson korelasyon analizi uygulanmış, p < 0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen toplam 40 hastanın %67,5'i (n=27) erkek, %32,5'i (n=13) kız cinsiyettedir. Hastaların başvuru yaşları incelendiğinde geniş bir dağılım olduğu görülmüş olup, başvuru yaşı 0 ile 156 ay arasında değişmektedir. Başvuru yaşının ortalaması 38,41 ± 38,19 ay, medyanı ise 24 ay olarak hesaplanmıştır. Nörogelişimsel durum, nöbet varlığı, nörogörüntüleme ve nöropsikiyatrik bulgular açısından, OMIM veritabanında tanımlanan fenotipler ile klinik bulgular arasında yüksek düzeyde uyum saptanmıştır. Buna karşılık büyüme, kraniofasiyal yapı, duyu organları, pilosite, visseral, kas–iskelet, immünolojik ve laboratuvar biyokimyasal, metabolik ve endokrinolojik sistemlere ait OMIM fenotip yükünün, klinik olarak saptanan bulgulardan anlamlı derecede daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Yaş ve cinsiyetin OMIM–klinik fenotip uyumu üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı görülmüştür. Sonuç: Bu çalışma, monogenik nörogelişimsel hastalıklarda OMIM/HPO tabanlı fenotip anotasyonları ile klinik olarak saptanan bulgular arasındaki uyumun sistemler arasında belirgin farklılıklar gösterdiğini ortaya koymuştur. Nörogelişimsel durum, nöbet varlığı, nörogörüntüleme ve nöropsikiyatrik bulgular, OMIM ile en yüksek klinik uyumun gözlendiği çekirdek fenotip alanları olarak öne çıkmıştır. Buna karşılık büyüme, kraniofasiyal, visseral, kas–iskelet, immünolojik ve metabolik/endokrinolojik sistemlerde OMIM'de tanımlanan fenotip yükünün klinik karşılığı daha sınırlı bulunmuştur. Yaş ve cinsiyetin fenotip uyumu üzerinde belirgin bir etkisinin olmaması, fenotipik ifadenin büyük ölçüde altta yatan genetik mekanizmalarla belirlendiğini düşündürmektedir. OMIM/HPO tabanlı fenotip anotasyonlarının sistematik klinik fenotipleme ile birlikte değerlendirilmesi, genotip–fenotip ilişkilerinin daha doğru yorumlanmasına ve genetik tanı süreçlerinin güçlendirilmesine katkı sağlayabilir.
Özet (Çeviri)
Aim: This study aimed to evaluate, on a system-based level, the concordance between clinical phenotypic burden and Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) / Human Phenotype Ontology (HPO)–based phenotype annotations in pediatric patients with neurodevelopmental anomalies who had a genetically confirmed diagnosis by whole exome sequencing (WES). In addition, the clinical sensitivity of OMIM across different organ systems and the multidimensional nature of genotype–phenotype correlations were investigated. Materials and Methods: This retrospective descriptive study included 40 pediatric patients aged 0–18 years who were evaluated at the Department of Pediatric Neurology, Dokuz Eylül University Faculty of Medicine, between October 2023 and October 2025. All patients had neurodevelopmental anomalies or developmental delay and were found to carry pathogenic or likely pathogenic variants identified by next-generation sequencing, including whole exome sequencing. Clinical data were retrospectively obtained from electronic medical records and patient files. Phenotypic assessment was performed using a system-based approach, encompassing growth parameters, craniofacial features, sensory organs, pilosity, neurodevelopmental status, seizure occurrence, neuroimaging findings, neuropsychiatric manifestations, visceral systems, musculoskeletal system, immunological system, and laboratory–biochemical, metabolic, and endocrinological findings. For each patient, observed clinical phenotypes were quantitatively compared with OMIM-defined phenotypes for the corresponding genes. Statistical analyses were conducted using IBM SPSS Statistics v27, applying paired t-tests, independent sample t-tests, and Pearson correlation analysis, with p < 0.05 considered statistically significant. Results: Of the 40 patients included in the study, 67.5% (n = 27) were male and 32.5% (n = 13) were female. Age at presentation ranged from 0 to 156 months, with a mean of 38.41 ± 38.19 months and a median of 24 months. A high level of concordance was observed between clinical findings and OMIM-defined phenotypes in neurodevelopmental status, seizure occurrence, neuroimaging, and neuropsychiatric domains. In contrast, the OMIM phenotypic burden related to growth, craniofacial features, sensory organs, pilosity, visceral, musculoskeletal, immunological, and laboratory–biochemical, metabolic, and endocrinological systems was significantly higher than the clinically observed findings. Age and sex did not have a significant effect on OMIM–clinical phenotype concordance. Conclusion: System-based analysis demonstrated marked differences in concordance between clinically observed phenotypes and OMIM/HPO-defined phenotypic annotations across organ systems. The highest level of concordance was observed in neurodevelopmental status, seizure occurrence, neuroimaging findings, and neuropsychiatric manifestations, indicating strong alignment between OMIM-defined phenotypes and core brain-related clinical features. In contrast, the OMIM-defined phenotypic burden for growth patterns, craniofacial features, sensory organs, pilosity, visceral systems, musculoskeletal system, immunological findings, and laboratory–biochemical, metabolic, and endocrinological domains was significantly higher than the phenotypes clinically observed in the patient cohort. No significant association was identified between age or sex and OMIM–clinical phenotype concordance.
Benzer Tezler
- 2000-2024 yılları arasında kliniğimizde takip edilen primer mikrosefali tanısı almış hastaların genotip-fenotip kıyaslaması ve genetik danışmanlık verilmesi
Genotype-phenotype comparison and genetic counseling of patients diagnosed with primary microcephaly followed in our clinic between 2000 and 2024
İPEK GÖRÜŞEN KAVAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıMarmara ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU
- Fetal kardiyovasküler anomalilerin prenatal tanılarının, neonatal sonuçlarının,postnatal kısa ve uzun dönem nörogelişimsel bulgularının retrospektif olarakincelenmesi
F. retrospective analysis of prenatal diagnoses, neonatal outcomes,and short- and long-term neurodevelopmental findings in fetalcardiovascular anomalies
FEYZANUR VERİM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Kadın Hastalıkları ve DoğumHacettepe ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZGÜR DEREN
- Doğumsal anomali nedeni ile ameliyat edilen çocukların“Erken Gelişim Evreleri Envanteri”ve“Erken Gelişim Evreleri Envanteri Sosyal Duygusal Gelişim Envanteri”ile değerlendirilmesi
Evaluation of children operated for congenital anomalies with“Erken gelisim evreleri envanteri”and“Erken gelisim evreleri envanteri sosyal duygusal”
BİLGE TÜREDİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
Çocuk CerrahisiAnkara ÜniversitesiÇocuk Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET MURAT ÇAKMAK
- Konjenital kalp hastalığı olan 6-42 aylık hastalarda nörogelişimsel durumun Denver II testi ile değerlendirilmesi
Neurodevelopmental assessment of patients aged 6 to 42 months with congenital heart disease using the Denver II test
SERTAÇ AKSU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OSMAN AKDENİZ
- Otizmli çocuklarda epilepsi birlikteliği
The association epilepsy in autistic children
CEMİLE BÜŞRA ÖLÇÜLÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
UZMAN FEYZA MEDİHA YILDIZ
UZMAN NİLÜFER ELDEŞ HACIFAZLIOĞLU