Geri Dön

KEAP1-NRF2 etkileşiminin modülasyonu: Antioksidan gen ekspresyonunu desteklemek amacıyla hedef molekül tasarımı

Modulation of the KEAP1-NRF2 interaction: target molecule design to support antioxidant gene expression

PDF İndir

  1. Tez No: 983159
  2. Yazar: GİZEM MEHTAP ERİŞEN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ATİLLA AKDEMİR, PROF. DR. ENGİN ULUKAYA
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Onkoloji, Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstinye Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Onkoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Bu tez çalışmasında, oksidatif stresle ilişkili kronik hastalıklarda önemli rol oynayan KEAP1-NRF2 protein-protein etkileşiminin modülasyonu hedeflenmiştir. NRF2'nin doğrudan aktivasyonunun sistemik toksisiteye yol açabileceği göz önünde bulundurularak, bu çalışmada negatif düzenleyici KEAP1'in inhibitörlerle hedeflenmesi tercih edilmiştir. Yapısal analizler sonucunda, KEAP1'in ilaçlanabilir bölgeleri belirlenmiş ve literatürde kanıtlanmış bağlanma motifleri (ETGE, DLG) temel alınarak farmakofor modelleme yapılmıştır. Literatür kaynaklı aktif moleküller analiz edilerek oluşturulan farmakofor hipotezi kullanılarak, ZINC20 veritabanının Anodyne alt kümesi üzerinden sanal taramalar gerçekleştirilmiştir. HTVS modunda Glide docking yöntemleriyle yapılan tarama sonucunda, GlideScore değeri -4 ve altında olan ve MMGBSA bağlanma enerjisi -50 kcal/mol'den düşük olan moleküller ön elemeye tabi tutulmuştur. Seçilen 16 aday molekül, bağlanma bölgesi içinde A1, N6 ve R8 bölgeleriyle etkileşimleri ve hidrojen bağ sayısı bakımından detaylı şekilde analiz edilmiştir. Aday moleküller daha sonra QikProp ile ADME değerlendirmesine tabi tutulmuş, ilaç benzeri özellikler taşıyan parametreler için çok ölçütlü bir puanlama sistemi geliştirilmiştir. Toplam 18 puan üzerinden yapılan değerlendirmede, 16 molekül tam puan alarak farmakokinetik açıdan en uygun adaylar olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada tanımlanan küçük moleküller, KEAP1-NRF2 etkileşimini seçici biçimde modüle etme potansiyeli taşıyan yeni inhibitör adayları olarak öne çıkmaktadır. Çalışma sonucunda, bu moleküllerin kimyasal sentezlerinin gerçekleştirilmesi ve in vitro/in vivo biyolojik testlerle etkinliklerinin doğrulanması önerilmektedir. Hesaplamalı yöntemlerin ilaç keşfi sürecinde sağladığı zaman ve maliyet avantajı ile, bu tez gelecekteki klinik uygulamalara katkı sağlayabilecek güçlü bir bilimsel temel sunmaktadır. Sonuç olarak, bu çalışma KEAP1-NRF2 etkileşimini hedef alan yeni moleküllerin tasarlanmasının, oksidatif stresle ilişkili hastalıkların tedavisinde potansiyel bir yaklaşım olabileceğini ortaya koymaktadır.

Özet (Çeviri)

This thesis focuses on the modulation of the KEAP1-NRF2 protein-protein interaction, which plays a critical role in chronic diseases associated with oxidative stress. Considering the risk of systemic toxicity posed by direct activation of NRF2, this study instead targets its negative regulator KEAP1 through selective inhibition. Structural analyses revealed druggable regions on KEAP1, and a pharmacophore model was developed based on validated binding motifs (ETGE, DLG) from the literature. A pharmacophore hypothesis was generated using known active molecules and was used to perform virtual screening on the Anodyne subset of the ZINC20 database. A sequential docking workflow including HTVS, Glide docking was applied. Molecules with a GlideScore ≤ -4 and a MM-GBSA binding energy ≤ -50 kcal/mol were shortlisted. A total of 16 candidate molecules were selected based on their interactions with the key pharmacophoric sites A1, N6, and R8, as well as their hydrogen bonding patterns. These molecules were then subjected to ADME evaluation using QikProp, and a multi-criteria scoring system was developed to assess drug-like properties. Based on an 18-point scoring scale, all 16 molecules received full scores and were identified as promising candidates with favorable pharmacokinetic profiles. The selected small molecules demonstrate potential as novel inhibitors capable of selectively modulating the KEAP1- NRF2 interaction. It is proposed that these candidates undergo chemical synthesis and further in vitro and in vivo biological testing to confirm their activity. Alongside the time and cost-efficiency offered by computational methods in drug discovery, this study provides a strong scientific basis for future clinical applications. In conclusion, this work suggests that the rational design of new molecules targeting the KEAP1-NRF2 interaction may offer a promising therapeutic strategy for the treatment of oxidative stress-related diseases.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    977977

    Kelch benzeri ECH ilişkili protein 1 ile nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktör 2 protein etkileşimine yönelik yeni inhibitörlerin moleküler modelleme uygulamaları ile geliştirilmesi

    Development of new inhibitors for kelch-like ECH related protein 1 and nuclear factor erythroid 2 related factor 2 protein interaction with molecular modeling applications

    DİLRUBA BÜŞRA ÇAKIR AKCA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    BiyoteknolojiKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Biyoenformatik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GİZEM TATAR YILMAZ

  2. Tez No

    887891

    Yeni 1,2,3-triazol türevi bileşiklerin in vitro parkinson hastalığı modelinde nöroprotektif etkilerinin araştırılması

    Investigation of the neuroprotective effects of new 1,2,3-triazol derivate compounds in a model of in vitro parkinson's disease

    EBRU NUR AKSU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Tıbbi BiyolojiMuğla Sıtkı Koçman Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ESİN SAKALLI ÇETİN

  3. Tez No

    730195

    Investigation of the effect of valproic acid, an hdac inhibitor, on the relationship between oxidative stress and autophagy in human eosinophil

    İnsan eosinofillerinde valproik asit ile oluşturulan oksidatif stres ve otofaji sonrası bağışık yanıtların incelenmesi

    GÖKSU ÜZEL TURAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  4. Tez No

    905004

    Structural investigations of the kelch-like-ECH-associated protein 1 at near-physiological conditions and computational analysis for new therapeutics discovery

    Kelch benzeri ECH ilişkili protein 1'in fizyolojik şartlara yakınkoşullarda yapısal incelemeleri ve yeni terapötik keşifler için hesaplamalı analizleri

    MERVE YILMAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HASAN DEMİRCİ

  5. Tez No

    800884

    İntrakranial glial kitlesi olan hastalarda NRF2/KEAP1 yolağın araştırılması

    Research NRF2/KEAP1 road in patients with intracranial glial mass

    HAKAN TUTAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    NöroşirürjiGaziantep Üniversitesi

    Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ABİDİN MURAT GEYİK

Geri Dön