Translational biomaterials and engineering approaches forcorneal regeneration: targeting stromal stabilization andlimbal stem cell deficiency
Korneal rejenerasyon için translasyonel biyomalzemeler ve mühendislik yaklaşımları: Stromal stabilizasyon ve limbal kök hücre yetmezliğini hedeflemek
- Tez No: 980884
- Danışmanlar: PROF. DR. SEDA KİZİLEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Mühendislik Bilimleri, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kornea, görüş netliğinin korunmasında hayati rol oynayan şeffaf ve damarsız bir dokudur. Ancak, keratokonus gibi ektatik kornea hastalıkları, korneanın kademeli olarak incelmesine ve biyomekanik olarak zayıflamasına yol açarak korneanın normal şeklini kaybetmesine neden olur. Korneanın sertliğini artırmak için klinikte yaygın olarak kullanılan Riboflavin/ultraviyole-A (UVA) temelli kornea çapraz bağlama (CXL) yöntemi, bazı durumlarda sitotoksisite ve hasta konforunun azalması gibi zorluklar içermekte ve bu durum tedavi başarısızlığı ile sonuçlanabilmektedir. Biyomekanik dengesizliğe ek olarak, limbal bölgenin hasar görmesi, kornea epitelini yenileyen limbal kök hücrelerin kaybı veya işlev bozukluğu ile tanımlanan“limbal kök hücre yetmezliği (LSCD)”durumuna yol açabilir. LSCD, yara iyileşmesinde bozulma, kronik inflamasyon, neovaskülarizasyon ve görme kaybına neden olduğundan, kök hücre temelli tedaviler, kornea yüzeyinin onarımı için hayati öneme sahiptir. Bu araştırma, iki yenilikçi tedavi stratejisi sunmaktadır: (1) Kornea stabilizasyonu için Riboflavin-UVA tabanlı CXL yöntemine göre daha güvenli ve etkili bir alternatif olarak Rutenyum aracılı CXL uygulaması, ve (2) Bağışıklık hücrelerinde apoptoz oluşturarak immün reddi azaltmayı hedefleyen, FasL konjuge edilmiş GelMA nanojellerin insan limbal kök hücre heterosferoidlerine entegre edilmesiyle transplantasyon sonuçlarının iyileştirilmesi. Klinik tedavilerle ilişkili sınırlamaların üstesinden gelmek amacıyla, bu tezin ilk bölümünde alternatif bir CXL yaklaşımı incelenmiştir. Bu yaklaşımda, mavi ışık (430 nm) ile ditirozin bağ oluşumu yoluyla kolajen çapraz bağlanmasını indüklemek için tris(bipiridin)rutenyum(II) ([Ru(bpy)₃]²⁺) ve sodyum persülfat (SPS) kullanılmıştır. Bu çalışma ile, rutenyum aracılı CXL'nin güvenliği ve etkinliği, ex vivo sığır korneaları ve in vivo Wistar albino sıçan modellerinde yapısal ve histolojik olarak değerlendirilmiş ve geleneksel riboflavin/UVA CXL ile karşılaştırmıştır. Elde edilen bulgular, rutenyum aracılı CXL'nin kornea sertliğini etkili şekilde artırırken UV kaynaklı hücresel hasarı da en aza indirdiğini ve bu sayede keratokonus tedavisi için umut verici bir klinik alternatif sunduğunu göstermektedir. İkinci bölümde ise, tez çalışmaları kapsamında yapılan limbal kök hücre yetmezliği (LSCD)'ne yönelik bulgular sunulmuştur. Mevcut limbal kök hücre nakli yöntemleri, bağışıklık sistemi tarafından reddedilme riski nedeniyle sistemik immünsüpresyon yapılmasını gerektirmektedir. Bu sorunu azaltmak için Fas/Fas ligand (FasL) yolağını kullanarak, yerel bağışıklık yanıtını modüle etmeyi amaçlayan yeni bir strateji öneriyoruz. FasL ile fonksiyonelleştirdiğimiz gelatin metakriloyl (GelMA) nanojeller aracılığıyla, limbal kök hücrelerin transplantasyon sonrası hayatta kalma oranını artırmayı hedefleyen bağışıklık koruyucu bir biyomalzeme tasarladık. Bu gelişmeler, keratokonus ve LSCD gibi korneal hastalıkların tedavi sonuçlarını iyileştirerek klinik olarak uygulanabilir tedavilerin geliştirilmesine katkı sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
Cornea is a transparent and avascular tissue essential for maintaining clear vision. However, corneal ectatic disorders, such as keratoconus, lead to progressive thinning and biomechanical weakening, causing the cornea to lose its regular shape. While riboflavin/ultraviolet-A (UVA) corneal crosslinking (CXL) is widely used to enhance corneal rigidity in clinics, it presents challenges such as cytotoxicity, patient discomfort, and treatment failure in some cases. In addition to biomechanical instability, damage to the limbal region can lead to limbal stem cell deficiency (LSCD), a condition characterized by the loss or dysfunction of limbal stem cells responsible for regenerating the corneal epithelium. LSCD results in impaired wound healing, chronic inflammation, neovascularization, and vision loss, making stem cell-based therapies crucial for corneal surface restoration. This research presents two innovative therapeutic strategies: (1) Ruthenium-blue light mediated CXL as a safer and more effective alternative to Riboflavin-UVA based CXL for corneal stabilization, and (2) FasL-conjugated GelMA nanogels incorporated into human limbal stem cell heterospheroids to enhance transplantation outcomes by inducing apoptosis in immune cells and thereby reducing immune rejection. To overcome the limitations associated with clinical treatments, the first part of this thesis explores an alternative CXL approach utilizing tris(bipyridine)ruthenium(II) ([Ru(bpy)₃]²⁺) and sodium persulfate (SPS) with blue light (430 nm) to induce collagen crosslinking via dityrosine bond formation. The study evaluates the safety and efficacy of ruthenium mediated CXL in ex vivo bovine corneas and in vivo Wistar albino rat models, comparing its structural and histological effects with conventional riboflavin/UVA CXL. The findings indicate that ruthenium mediated CXL effectively enhances corneal stiffness while minimizing UV-induced cellular damage, presenting a promising clinical alternative for keratoconus treatment. The second part of this thesis addresses limbal stem cell deficiency (LSCD). Current limbal stem cell transplantation methods are hindered by immune rejection, necessitating systemic immunosuppression. To mitigate this issue, we propose a novel strategy leveraging the Fas/Fas ligand (FasL) pathway for localized immune modulation. By functionalizing gelatin methacryloyl (GelMA) nanogels with FasL, we developed an immune-protective biomaterial to enhance limbal stem cell survival post-transplantation. These advancements contribute to the development of clinically viable therapies for corneal disorders, improving treatment outcomes for keratoconus and LSCD.
Benzer Tezler
- Kesikli üretim sistemlerinde simülasyon ile programlama
Başlık çevirisi yok
ERTAN KANDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
İşletmeİstanbul ÜniversitesiÜretim Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET GÜNEŞ GENÇYILMAZ
- Toros Göknarı (Abies cilicica carr.)nın Türkiye'deki doğal yayılış ve silvikültürel özellikleri
Başlık çevirisi yok
H. FERHAT BOZKUŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Ormancılık ve Orman Mühendisliğiİstanbul ÜniversitesiSilvikültür Ana Bilim Dalı
PROF.DR. İBRAHİM ATAY
- Gemi levhalarının elasto-plastik olarak incelenmesi
Elasto-plastic analysis of the ship plates
MEHMET ÇEVİK