The effects of CDK4/6 inhibitors on dormant follicles and steroidogenesis in human ovary
CDK4/6 inhibitörlerinin insan overinde dormant foliküller ve steroidogenez üzerine etkileri
- Tez No: 978200
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZGÜR ÖKTEM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Histoloji ve Embriyoloji, Molecular Medicine, Medical Biology, Histology and Embryology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Üroloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
CDK4/6 inhibitörleri, palbosiklib ve ribosiklib dahil olmak üzere, hormon reseptörü pozitif meme kanserinde yerleşik tedavi seçenekleri arasına girmiştir. Ancak, bu ajanların over fizyolojisi üzerindeki olası etkileri büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır. İnsan overi, üreme ve endokrin fonksiyon için kritik olan sınırlı bir dormant folikül rezervine sahip olup, granüloza hücrelerinin koordineli endokrin aktivitesine bağımlıdır. Bu durum, farmakolojik CDK4/6 inhibisyonunun over fonksiyonunu değiştirip değiştirmeyeceği sorusunu gündeme getirmektedir. Bu tezde CDK4/6 inhibisyonunun insan over fonksiyonu üzerindeki etkileri, proliferatif non-luteinize granüloza hücre hatları (HGrC1, COV434), primer luteinize granüloza hücreleri (HLGC) ve over korteks eksplantlarını içeren çok katmanlı bir yaklaşımla araştırılmıştır. CDK4/6 inhibitörleri, Rb fosforilasyonunu engelleyerek ve pRb–E2F1 p21 kaskadını aktive ederek G1 arrestini tutarlı biçimde indüklemiş, bunun sitostatik ancak sitotoksik olmayan bir mekanizma olduğunu ortaya koymuştur. HLGC'lerde CYP19A1 ve 3β-HSD ekspresyonunda doza ve inhibitöre özgü sınırlı azalmalar saptanmış, ancak östradiol ve progesteron sekresyonu korunmuştur. Over eksplantlarında 72 saate kadar östradiol ve AMH düzeyleri sabit kalmış, kısa süreli değerlendirmelerde ise steroidogenez enzimlerinde herhangi bir değişiklik saptanmamıştır. Apoptoz aktivasyonu palbosiklib ile görülmezken, ribosiklib total PARP düzeyinde inhibitöre özgü bir azalma yapmış, fakat canlılık kaybına yol açmamıştır. Sonuç olarak, bu çalışma CDK4/6 inhibisyonunun insan over modellerinde endokrin fonksiyon ve rezerv belirteçlerini akut dönemde bozmadığına dair ilk preklinik kanıtı sunmaktadır. Overyan steroidogenezin kısa süreli farmakolojik CDK4/6 inhibisyonuna karşı dirençli olduğu görülmekle birlikte, daha uzun süreli ve in vivo çalışmaların potansiyel üreme risklerini aydınlatmak için gerekli olduğu vurgulanmaktadır.
Özet (Çeviri)
CDK4/6 inhibitors, including palbociclib and ribociclib, are established therapies for hormone receptor–positive breast cancer, yet their potential effects on ovarian physiology remain largely unexplored. The human ovary contains a finite pool of dormant follicles and relies on granulosa cell function for coordinated endocrine activity, raising the question of whether pharmacologic CDK4/6 inhibition could alter ovarian function. This study investigated the effects of CDK4/6 inhibition in human ovarian models using a multilayered approach that incorporated proliferative non-luteinized granulosa cell lines (HGrC1, COV434), primary luteinized granulosa cells (HLGCs), and ovarian cortical explants. CDK4/6 inhibitors consistently enforced G1 arrest by preventing Rb phosphorylation and activating the pRb–E2F1–p21 cascade, confirming a cytostatic rather than cytotoxic mechanism. In HLGCs, modest dose and inhibitor specific reductions in CYP19A1 and 3β-HSD expression were detected, but estradiol and progesterone secretion remained stable. In ovarian explants, estradiol and AMH secretion were preserved for up to 72 hours with steroidogenic enzyme expression remaining stable in the short term. Apoptotic activation was not observed with palbociclib, whereas ribociclib produced a compound-specific reduction in total PARP without loss of viability. Taken together, these findings provide the first integrated preclinical evidence in human ovarian models that CDK4/6 inhibition may not acutely compromise endocrine function or reserve markers. While ovarian steroidogenesis appears resilient to short-term pharmacologic CDK4/6 inhibition, further long-term and in vivo studies are required to clarify the consequences of longer exposure on ovarian function.
Benzer Tezler
- Metastatik luminal A tip meme kanserlerinde cdk4/6 inhibitör tedavi etkinliğine WİP1 fosfataz ve inhibitörlerinin etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of WİP1 phosphatase and inhibitors on CDK4/6 inhibitor treatment activity in metastatic luminal A breast cancers
GÖKHAN ÇOLAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
İç HastalıklarıAydın Adnan Menderes Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESİN OKTAY
- Kurkuminin CDK4/6 inhibitörlerinden palbociclib ve ribociclib ile kombinasyonunun meme kanseri hücrelerindeki etkilerinin karşılaştırılmalı analizi
Comparative analysis of curcumin in combination with CDK4/6 inhibitors, palbociclib and ribociclib on breast cancer cells
MUSTAFA BURAK DABAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyolojiManisa Celal Bayar ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HARİKA ATMACA İLHAN
- CDK 4/6 inhibitörü abemasiklibin triple-negatif meme kanser hücrelerinde sitotoksik ve apoptotik etkisinin belirlenmesi
Determination of the cytotoxic and apoptotic effects of CDK 4/6 inhibitor abemaciclib on triple-negative breast cancer cells
ZEYNEP ÖZMAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyokimyaSakarya ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET RAMAZAN ŞEKEROĞLU
DOÇ. DR. GAMZE GÜNEY ESKİLER
- CDK4/6 inhibitörlerinin 50 yaş altı ve üstü meme kanseri hastalarında kullanıma bağlı yaşam kalitesi değişimi ve bununla ilişkili faktörlerin belirlenmesi
Determination of quality of life changes and related factors related to the use of CDK 4/6 inhibitors in breast cancer patients under 50 years of age and over
BERRU ÇELİKKOL
- Doksorubisin ve abemaciclibin meme kanseri üzerindeki etkilerinin moleküler olarak irdelenmesi
Molecular investigation of the effects of doxorubicin and abemaciclib on breast cancer
TUĞÇE NUR ERALP
Doktora
Türkçe
2024
GenetikYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BANU MANSUROĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ AKIN SEVİNÇ