Otizm tanısı alan hastalarda mitokondriyal DNA'daki değişikliklerin araştırılması
Investigation of mitochondrial DNA changes in patients diagnosed with autism
- Tez No: 970203
- Danışmanlar: PROF. DR. SELÇUK SÖZER TOKDEMİR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Otizm, sosyal etkileşim ve iletişimde zorluklar, kısıtlı ve tekrarlayıcı davranışlarla karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünya genelinde otizmin yaygınlığı yaklaşık %1 civarındadır. Ancak farklı ülkelerde yürütülen sistematik araştırmalar, bu oranın %0,6 ile %2,8 arasında değişebileceğini göstermektedir. Etiyolojik mekanizmasının ve biyolojik temelinin anlaşılmasına yönelik önemli çabalara rağmen, otizm için henüz güvenilir bir biyobelirteç veya farklı bir patogenez oluşturulamamıştır. Bu sebeple, tedavi şu anda davranışsal anormallikleri hedeflemekle sınırlıdır. Güncel çalışmalar, mitokondriyal disfonksiyon ve otizm arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Otizm, işlevsel beyin sistemlerinin çoğunu veya tamamını etkileyen gelişimsel faktörlerden kaynaklanır. Otizm, enerji metabolizmasını bozan mitokondriyal disfonksiyondan belirgin şekilde etkilenir. 2021 yılında Yardeni ve ekibi, mitokondriyal kusurlar otizme yatkınlık oluşturuyorsa, belirli mtDNA mutasyonlarına sahip farelerde otizm endofenotipleri bulunmalı düşüncesinden yola çıkarak, mtDNA ND6 gen yanlış anlamlı mutasyonu (P25L) barındıran bir fare suşu incelemişlerdir. Bu fare, azalmış hipokampal internöron sayılarının yokluğunda, bozulmuş sosyal etkileşimler, artan tekrarlayan davranışlar ve kaygı, EEG değişiklikleri ve azalmış bir nöbet eşiği göstermiştir. Birçok başka araştırma, mtDNA genlerindeki genetik varyantların, hücre için ardışık anormal enerji üretimi, düzensiz hücre içi kalsiyum tamponlaması ve otizme katkıda bulunabilecek artan reaktif oksijen türleri üretimi ile sonuçlanan mitokondriyal disfonksiyonu uyarabildiğini kanıtlamıştır. Bu tez çalışmasında, otizm tanısı olan ve in silico veritabanlarına göre nükleer genomunda anlamlı bir değişim saptanamayan kişilerde mitokondriyal genomu araştırmayı hedefledik. Otizm tanılı 96 hastanın tüm mitokondriyal genomu dizilenerek, üç aday varyant tespit edilmiştir. Bunlar MT-CYB geninde m.15453T>C değişimi, MT-ND5 geninde m.13064T>C değişimi ve MT-ATP6 geninde m.9133G>A değişimidir. Tahmin araçlarına göre bu varyantlar muhtemel patojenik veya klinik önemi bilinmeyen varyant olarak değerlendirilmiştir. Toplumda görülme frekansları oldukça düşüktür ve otizmle ilişkili olma ya da yatkınlık oluşturma ihtimali yüksektir. Sonuçlar daha fazla çalışma ile desteklenirse, mitokondriyi hedef alan tedavi stratejilerini olumlu etkileyebilir ve dolayısıyla hasta bakımını iyileştirebilir.
Özet (Çeviri)
Autism is a neurodevelopmental disorder characterized by difficulties in social interaction and communication, and restricted and repetitive behaviors. According to the World Health Organization, the prevalence of autism worldwide is approximately 1%. However, systematic studies conducted in different countries indicate that this rate may vary between 0.6% and 2.8%. Despite significant efforts to understand its etiological mechanism and biological basis, no reliable biomarker or distinct pathogenesis has yet been established for autism. For this reason, treatment is currently limited to targeting behavioral abnormalities. Current studies suggest a link between mitochondrial dysfunction and autism. Autism results from developmental factors that affect most or all functional brain systems. Autism is significantly affected by mitochondrial dysfunction, which disrupts energy metabolism. In 2021, Yardeni and his team studied a mouse strain harboring the mtDNA ND6 gene missense mutation (P25L), thinking that if mitochondrial defects predispose to autism, then mice with certain mtDNA mutations should have autism endophenotypes. These mice showed impaired social interactions, increased repetitive behaviors and anxiety, EEG changes, and a reduced seizure threshold in the absence of reduced hippocampal interneuron numbers. Many other studies have demonstrated that genetic variants in mtDNA genes can induce mitochondrial dysfunction, resulting in a cascade of abnormal energy production for the cell, irregular intracellular calcium buffering, and increased reactive oxygen species production that may contribute to autism. In this thesis, we aimed to investigate the mitochondrial genome in individuals diagnosed with autism who had no significant changes in their nuclear genome according to in silico databases. The entire mitochondrial genomes of 96 patients diagnosed with autism were sequenced, identifying three candidate variants. These are the m.15453T>C substitution in the MT-CYB gene, the m.13064T>C substitution in the MT-ND5 gene, and the m.9133G>A substitution in the MT-ATP6 gene. These variants were evaluated as likely pathogenic or of unknown clinical significance by prediction tools. Their prevalence in the population is quite low and they are likely to be associated with or predispose to autism. If further studies support these results, they could positively impact mitochondria-targeted treatment strategies and thus improve patient care.
Benzer Tezler
- Otizm spektrum bozukluğu tanısı alan hastalarda genetik ve çevresel etiyolojik faktörlerin araştırılması
Investigation of genetic and environmental etiological factors in patients diagnosed with autism spectrum disorder
ZEYNEP İZEM PEKER BULĞAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TANJU ÇELİK
DOÇ. DR. AYŞE KUTLU
- Otizm spektrum bozukluğu tanısı olan 3-6 yaş arasındaki hastalarda serum klotho protein düzeyleri
Başlık çevirisi yok
MUAZZEZ EBRAR ÖZCAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
PsikiyatriSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET AYHAN CÖNGÖLOĞLU
- Otizm spektrum bozukluğu (OSB) olan hastalarda anti-purkinje hücre antikorların myeloperoksidaz ve dna hasarı ile ilişkisi
The relationship between anti-purkinje cell antibodies and myeloperoxidase and dna damage in patients with autism spectrum disorder
FETHİYE KILIÇASLAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
PsikiyatriHarran ÜniversitesiÇocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ HAMZA AYAYDIN
- Opiyat kullanım bozukluğu olan hastalarda ortak gelişimsel psikopatoloji açısından otistik özellikler, erişkin dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, zekâ düzeyi ve antropolojik parmak uzunlukları oranlarının (2D:4D) değerlendirilmesi
Authistic features, adult attention deficiency hyperactivity disorder, intelligence level and anthropologic finger-rangements (2D:4D) in terms of common developmental psychopathology in patients with opiate use disorder
OSMAN AK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
PsikiyatriSağlık Bilimleri ÜniversitesiPsikiyatri Ana Bilim Dalı
UZMAN İSMET ESRA ÇİÇEK
- Tuberosklerozlu hastalarda tsc gen mutasyonları ile nöropsikiatrik bozuklukların ilişkisi
Başlık çevirisi yok
DENİZ MAVİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMA SALTIK