Geri Dön

Meme ve over kanseri olgularında yeni nesil dizileme yöntemi kullanılarak 27 farklı gendeki germline mutasyonların moleküler, fenotipik ve klinik özelliklerinin değerlendirilmesi

Assessment of molecular, phenotypic, and clinical features of germline mutations across 27 genes by nextgeneration sequencing in breast and ovarian cancer

PDF İndir

  1. Tez No: 968938
  2. Yazar: MUHAMMER ÖZGÜR ÇEVİK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Moleküler Tıp, İç Hastalıkları, Genetics, Molecular Medicine, Internal diseases
  6. Anahtar Kelimeler: ATM, BRCA1, BRCA2, Meme kanseri, ATM, BRCA1, BRCA2
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Erciyes Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Meme kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir ve erken tanı, sağkalım oranlarının artırılmasında kritik rol oynamaktadır. Güncel risk tahmin modelleri (BOADICEA, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick) büyük ölçüde Avrupa ve Kuzey Amerika verilerine dayandığından, genetik ve sosyo-klinik özellikleri farklı popülasyonlarda sınırlı yarar sağlamaktadır. Bu çalışma, Türk popülasyonuna özgü genetik ve klinik verileri bütünleştiren yeni bir risk değerlendirme sistemi geliştirmeyi amaçlamaktadır. Araştırmada, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı'nda 27 genlik herediter kanser paneli ile test edilmiş bireylerin klinik verileri, ayrıntılı aile öyküleri ve genetik varyant sonuçları retrospektif olarak incelenmiştir. Elde edilen bulgular, hem Türk popülasyonunun genetik profilini ortaya koymak hem de mevcut uluslararası modellerin performansını değerlendirmek amacıyla kullanılmıştır. Bu veriler üzerine, TURGEN (Turkish Genetic Risk Assessment) adı verilen; makine öğrenmesi, topluluk modeli optimizasyonu, açıklanabilir yapay zeka (SHAP analizi), belirsizlik analizi ve derin öğrenme doğrulamasını içeren beş aşamalı bütünleşik bir çerçeve geliştirilmiştir. Model, kurucu mutasyon etkisi, akraba evliliği ve kültürel risk faktörleri gibi popülasyona özgü değişkenlerle optimize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen bireylerin ortalama tanı yaşı 46,7±11,9 yıl olup, katılımcıların %27,7'si ≤40 yaş grubunda, %50'si ise pozitif aile öyküsüne sahiptir. Mutasyon yükünde BRCA-dışı genler baskın olup (BRCA-dışı/BRCA oranı 5, 5:1), ATM (%6, 4), CHEK2 (%4, 3) ve NBN (%3, 7) mutasyonlarının Avrupa popülasyonuna kıyasla belirgin şekilde yüksek olduğu saptanmıştır. TURGEN, doğrulama kohortunda %100 doğruluk, AUC 1,0 ve %0 yanlış pozitif/negatif oranları ile mevcut klinik risk modellerine (BOADICEA, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick, Gail) %22–%34 arasında üstünlük sağlamıştır. SHAP analizi; genetik varyant tipi, aile öyküsü derecesi, yaş, gen-spesifik lokalizasyon ve hormon reseptör durumunu en önemli risk faktörleri olarak belirlemiştir. Sonuç olarak, TURGEN sistemi; Türk popülasyonunda kişiselleştirilmiş genetik danışmanlık, risk temelli klinik yönetim ve tedavi kararlarını destekleyecek şekilde yüksek doğrulukla çalışmaktadır. Bu metodoloji, genetik yapısı farklı toplumlara da uyarlanabilecek, yeniden üretilebilir bir çerçeve sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Breast cancer is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide, and early diagnosis plays a critical role in improving survival rates. Current risk prediction models (BOADICEA, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick) rely largely on European and North American data, thus offering limited benefit in populations with different genetic and socio-clinical characteristics. This study aims to develop a novel risk assessment system that integrates genetic and clinical data specific to the Turkish population. In this research, the clinical data, detailed family histories, and genetic variant results of individuals tested with a 27-gene hereditary cancer panel at the Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine, Erciyes University, were retrospectively analyzed. The findings were used both to reveal the genetic profile of the Turkish population and to evaluate the performance of existing international models. Based on these data, a five-stage integrated framework called TURGEN (Turkish Genetic Risk Assessment) was developed, incorporating machine learning, ensemble model optimization, explainable artificial intelligence (SHAP analysis), uncertainty analysis, and deep learning validation. The model was optimized with population-specific variables such as founder mutation effect, consanguinity, and cultural risk factors. The mean age at diagnosis of the individuals included in the study was 46.7±11.9 years, with 27.7% of participants in the ≤40 age group and 50% having a positive family history. Non-BRCA genes predominated in the mutation burden (non-BRCA/BRCA ratio 5.5:1), with ATM (6.4%), CHEK2 (4.3%), and NBN (3.7%) mutations found to be significantly higher compared to the European population. In the validation cohort, TURGEN outperformed existing clinical risk models (BOADICEA, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick, Gail) by 22–34%, achieving 100% accuracy, an AUC of 1.0, and 0% false positive/negative rates. SHAP analysis identified genetic variant type, degree of family history, age, gene-specific localization, and hormone receptor status as the most important risk factors. In conclusion, the TURGEN system operates with high accuracy to support personalized genetic counseling, risk-based clinical management, and treatment decisions in the Turkish population. This methodology offers a reproducible framework that can be adapted to other populations with distinct genetic backgrounds.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    783030

    Meme kanseri olgularında genomdaki klinik önemi bilinmeyen değişiklikler sinyal yolakları ile ilişkili midir?

    Are changes of unknown clinical significance in the genome related to signaling pathways in breast cancer cases?

    SEZEN GÜNTEKİN ERGÜN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    GenetikBaşkent Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FERİDE İFFET ŞAHİN

  2. Tez No

    832680

    MUTYH varyantlarının derin fenotipleme ve bilgisayar temelli yapısal biyoloji araçları ile değerlendirilmesi

    Evaluation of MUTYH variants with deep phenotyping and in silico structure modeling tools

    RAVZA NUR YILDIRIM

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    GenetikDokuz Eylül Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHMET OKAY ÇAĞLAYAN

  3. Tez No

    873629

    Kolorektal karsinomlarda EZH2 ekspresyonunun klinikopatolojik veriler ve sağ kalım ile ilişkisinin değerlendirilmesi

    Clinicopathological data of EZH2 expression in colorectal carcinomas and evaluation of the relationship with survival

    DİREN VUSLAT ÇAĞATAY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    PatolojiErzincan Binali Yıldırım Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MECDİ GÜRHAN BALCI

  4. Tez No

    900755

    Premenopozal ve postmenopozal dönem meme kanser olgularında genomik varyasyon analizi

    Genomic variation analysis in premenopausal and postmenopausal breast cancer cases

    İBRAHİM HALİL ERDOĞDU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Sağlık EğitimiDokuz Eylül Üniversitesi

    Moleküler Patoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. DUYGU GÜREL

  5. Tez No

    818328

    Over kanserinde HMGA2 geni metilasyon paterni ve prognoz arasındaki ilişki

    Relationship between HMGA2 gene methylation pattern and prognosis in ovarian cancer

    ESRA ARSLAN ATEŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Moleküler Tıpİstanbul Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TUBA GÜNEL

Geri Dön