Relapsing remitting tip multipl skleroz (RRMS) hastalarında S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 genlerindeki varyasyonların fingolimod direnciyle ilişkisi
Genetic variations in S1PR11, S1PR3, and SPHK2 genes and their association with fingolimod resistance in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS)
- Tez No: 962140
- Danışmanlar: PROF. DR. FÜSUN MAYDA DOMAÇ, PROF. DR. DENİZ KIRAÇ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Nöroloji, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Multipl Skleroz, Fingolimod, S1PR1, S1PR3, SPHK2, Genetik varyasyon, Multiple sclerosis, Fingolimod, S1PR1, S1PR3, SPHK2, Genetic variation
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: İstanbul Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Nöroloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Giriş ve Amaç: Multipl skleroz, genç erişkinlerde en sık görülen kronik nöroimmün hastalıklardan biri olup heterojen seyir, klinik farklılıklar ve tedaviye yanıt çeşitliliği ile karakterizedir. Son yıllarda MS tedavisinde kullanılan hastalık modifiye edici ajanlardan biri olan fingolimod, sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptör modülatörleri içinde oral kullanım onayı alan ilk ajandır. Fingolimodun tedavi etkinliğinin bireyler arasında farklılık göstermesi bu durumun genetik faktörlerle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada, fingolimod tedavisi alan MS hastalarında tedaviye yanıt ile S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 genlerindeki varyasyonlar arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu prospektif olgu-kontrol çalışmasına, 2017 revize McDonald kriterlerine göre RRMS tanısı almış ve en az bir yıldır fingolimod tedavisi görmekte olan toplam 102 hasta dahil edilmiştir. Hastalar, klinik ve radyolojik yanıt kriterlerine göre“ilaca yanıtlı”ve“ilaca yanıtsız”olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Tüm olgulardan sosyodemografik ve klinik veriler toplanmış, EDSS skorları değerlendirilmiştir. Moleküler analizler için periferik kandan DNA izolasyonu yapılmış; S1PR1 ve S1PR3 varyantları Sanger dizileme yöntemiyle, SPHK2 (rs11544355, rs145417734) varyantları ise gerçek zamanlı PZR yöntemiyle incelenmiştir. S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 Ekzon bölgesinde tespit edilen varyasyonların protein yapısına olası etkileri in silico analiz yöntemi ile araştırılmıştır. İstatistiksel analizler SPSS 26.0 kullanılarak gerçekleştirilmiş ve p<0,05 anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen toplam 102 multipl skleroz hastasının sosyodemografik özellikleri incelendiğinde, tedaviye yanıt veren ve vermeyen gruplar arasında yaş, cinsiyet, eğitim düzeyi, medeni durum, meslek ve gelir açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0.05). Genetik analiz sonuçlarına göre, SPHK2 rs11544355 varyantında tüm olgularda heterozigot genotip (C/T) saptanırken, rs145417734 varyantı tüm bireylerde yabanıl tip genotip (T/T) olarak bulunmuştur. Ayrıca dizi analizi yöntemiyle S1PR1 ve S1PR3 genlerinde 5 ayrı varyant saptanmıştır. Bu varyantlar ile ilgili veri tabanında tarama yapıldığında daha 12 önce tespit edilmiş varyantlar olduğu ( rs56368313, rs41287347, rs781016161, rs34075341, rs34962307) tespit edilmiş olmakla birlikte bu varyantlar ile ilgili herhangi bir makale bildiğimiz kadarıyla literatürde mevcut değildir."Özellikle rs34075341 varyantında yanıtsız grupta A allelinin daha yüksek oranda görülmesi dikkat çekmiş, ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Ek olarak, in silico analizler bu varyantların Fingolimod ile etkileşim bölgelerinde yapısal farklılıklar oluşturduğunu göstermiştir. Sonuç: Bu çalışmada, multipl skleroz tedavisinde kullanılan fingolimodun etkinliği ile S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 genlerindeki varyasyonlar arasındaki olası ilişkiler araştırılmıştır. Bulgular, hasta grupları arasında sosyodemografik ve yaşam tarzı özellikleri açısından anlamlı fark olmadığını, tedavi yanıtındaki farklılıkların ise genetik çeşitlilikle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızın dikkat çekici yönü, incelenen varyantların literatürde multipl skleroz veya fingolimod tedavi yanıtı bağlamında daha önce ayrıntılı olarak değerlendirilmemiş olmasıdır. Bu açıdan elde edilen veriler, literatüre katkı sağlayan öncü nitelikte bulgular sunmaktadır. Sonuç olarak, fingolimod tedavi yanıtında genetik varyasyonların rolüne dair elde edilen bu veriler, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine ışık tutabilecek potansiyel ipuçları ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, bu sonuçların klinik olarak doğrulanabilmesi için daha geniş hasta gruplarında, çok merkezli, prospektif ve fonksiyonel analizlerle desteklenmiş ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Özet (Çeviri)
Introduction and Aim: Multiple sclerosis (MS) is one of the most common chronic neuroimmune diseases in young adults and is characterized by a heterogeneous course, clinical differences, and diversity in response to treatment. In recent years, fingolimod, one of the disease-modifying agents used in the treatment of MS, has become the first agent among sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulators to receive approval for oral use. The variability in the therapeutic efficacy of fingolimod among individuals suggests that this may be associated with genetic factors. The aim of this study was to investigate the relationship between treatment response and variations in the S1PR1, S1PR3, and SPHK2 genes in MS patients receiving fingolimod therapy. Materials and Methods: This prospective case-control study included a total of 102 patients diagnosed with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) according to the 2017 revised McDonald criteria and receiving fingolimod therapy for at least one year. Patients were divided into two groups, responders and non- responders, based on clinical and radiological response criteria. Sociodemographic and clinical data were collected from all participants, and Expanded Disability Status Scale (EDSS) scores were evaluated. For molecular analyses, DNA was isolated from peripheral blood samples; S1PR1 and S1PR3 variants were analyzed using the Sanger sequencing method, while SPHK2 variants (rs11544355, rs145417734) were examined using the real-time PCR method. The potential effects of the variations detected in the exon regions of S1PR1, S1PR3, and SPHK2 on protein structure were investigated by In silico analysis. Statistical analyses were performed using SPSS version 26.0, and a p-value <0.05 was considered statistically significant. Results: When the sociodemographic characteristics of the 102 multiple sclerosis patients included in the study were analyzed, no statistically significant differences were found between the treatment-responsive and treatment-resistant groups in terms of age, sex, educational level, marital status, occupation, and income (p>0.05). According to the genetic analysis results, all cases were found to have a heterozygous genotype (C/T) for the SPHK2 rs11544355 variant, whereas the 14 rs145417734 variant was identified as the wild-type genotype (T/T) in all individuals. In addition, five distinct variants were detected in the S1PR1 and S1PR3 genes using the sequencing method. Database searches revealed that these variants (rs56368313, rs41287347, rs781016161, rs34075341, rs34962307) had been previously reported; however, to the best of our knowledge, there are no published studies in the literature specifically addressing these variants. Notably, in the rs34075341 variant, the A allele was observed at a higher frequency in the treatment- resistant group, although no statistically significant difference was found between the groups. Additionally, in silico analyses demonstrated that these variants induced structural alterations in the interaction sites with Fingolimod. Conclusion: In this study, the potential associations between the efficacy of fingolimod, a disease-modifying therapy used in the treatment of multiple sclerosis, and variations in the S1PR1, S1PR3, and SPHK2 genes were investigated. The findings suggest that there were no significant differences between patient groups regarding sociodemographic and lifestyle characteristics, whereas variations in treatment response may be related to underlying genetic diversity. A noteworthy aspect of our study is that the analyzed variants have not been previously evaluated in detail in the context of multiple sclerosis or fingolimod treatment response in the literature. Therefore, the data obtained from this research provide pioneering insights that contribute to the existing body of knowledge. In conclusion, the findings highlighting the potential role of genetic variations in fingolimod treatment response may offer valuable clues for the development of personalized therapeutic approaches. However, further validation of these results requires studies with larger patient cohorts, conducted in multicenter, prospective settings, and supported by functional analyses.
Benzer Tezler
- Fingolimod tedavisinin multipl skleroz hastalarında karaciğer enzim düzeylerine etkisi
The effect of fingolimod treatment on liver enzyme levels in multiple sclerosis patients
DUYGU TAP
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiHatay Mustafa Kemal ÜniversitesiMoleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MENDERES YUSUF TERZİ
PROF. DR. AHMET TAŞKIN DUMAN
- Relapsing remitting multipl skleroz hastalarında vestibüler semptomlar ve elektronistagmografi bulguları
Clinical and electronystagmographic evaluation of vestibular symptoms ın relapsing remitting multiple sclerosis patients
EYLEM DEĞİRMENCİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2006
NörolojiPamukkale ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. LEVENT SİNAN BİR
- Oksidatif stres markerları; ısı şok proteini-70 (HSP-70), vasküler endotelyal büyüme faktörü-a (VEGF-A), hipoksi ile indüklenen faktör-1alfa (HIF-1α) ve matriks metalloproteinaz-7 (MMP-7) serum düzeylerinin relapsing remitting multipl skleroz hastalarında relaps ve remisyon dönemlerinde ölçümü ile hastalık oluşumuna katkılarının araştırılması
Oxidative stress markers; investigation of the contribution of heat shock protein-70 (HSP-70), vascular endothelial growth factor-a (VEGF-A), hypoxia-induced factor-1alpha (HIF-1α) and matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) serum levels in relapsing-remitting multiple sclerosis patients during relapse and remission periods
BURAK AKPEK
- Relapsing remitting multipl skleroz tanılı hastalarda ocrelizumab tedavisinin yaşam kalitesi, yorgunluk, anksiyete ve depresyon üzerine etkisi
The effect of ocrelizumab treatment on the quality of life, fatigue, anxiety and depression in patients with relapsing remitting multiple sclerosis
MUSTAFA ÖĞÜT
- Relapsing remitting multiple sklerozis tanılı hastalarda 2. basamak tedavi olan fingolimod ve ocrelizumab tedavisi etkinliklerinin karşılaştırılması
Comparison of the efficacy of fingolimod and ocrelizumab treatments, which are second-line treatments, in patients diagnosed with relapsing remitting multiple sclerosis
GÜLFEM AKTAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
NörolojiÇukurova ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DURUHAN MELTEM DEMİRKIRAN