Meme kanseri akciğer metastazının modellenmesinde, tas-115 inhibitörünün etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effect of tas-115 inhibitor in modeling of breast cancer lung metastasis
- Tez No: 910360
- Danışmanlar: PROF. DR. GAMZE TANRIÖVER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Histoloji ve Embriyoloji, Bioengineering, Histology and Embryology
- Anahtar Kelimeler: ÜNMK, c-MET, HGF, TAS-115, 3B biyobasım, Meme kanseri, TNBC, c-MET, HGF, TAS-115, 3D bioprinting
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK); yapısında östrojen, progesteron ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi bulundurmaması nedeniyle hedefe yönelik tedavisi olmayan en agresif meme kanseri türüdür. ÜNMK hastalarında mortalitenin asıl sebebi, primer tümörün yanı sıra gelişen metastazlardır. TAS-115, c-MET ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörlerini (VEGFR) inhibe ettiği bilinen çoklu reseptör tirozin kinaz inhibitörü olup; c-MET/HGF ve VEGFR'nin otofosforilasyonunu engellemekte ve c-MET/HGF ile VEGFR aracılı hücre içi sinyal yolakları inhibe olarak kanser hücresinin sağkalımı azalmaktadır. Literatürde TAS-115'in ÜNMK üzerine etkinliğinin gösterildiği herhangi bir çalışma yer almamaktadır. Bu doğrultuda“c-MET yolağının inhibisyonu alt yolakların çalışmasına bağlı olarak, kanser hücrelerinin proliferasyon ve migrasyonunu yavaşlatır”hipotezini kurguladığımız doktora tez projemde; TAS-115 inhibitörünün bireysel ve kemoterapotik bir ajan olan doksorubisin (DOXO) ile birlikte uygulanmasının c-MET/HGF ilişkili yolağı ne derece inhibe edebileceği ve takiben de PI3K/Akt/mTOR bağımlı yolağı nasıl aktive edeceğinin 3B in vitro ortamda sorgulanması amaçlandı. Yöntem: Çalışmamızda insan ÜNMK hücre hattı GFP+MDA-MB-231 ve insan akciğer fibroblast hücre hattı NHLF ile heterotipik sferoid modeli oluşturuldu. TAS-115 inhibitörünün sferoidler üzerine etkinliği; sağkalım, proliferasyon ve sitokin yanıtları açısından 3B ortamda değerlendirildi. TAS-115'in c-MET/HGF ve aracılı PI3K/Akt/mTOR sinyal yolağının son üyesi p-mTOR üzerine etkisi belirlendi. Bunlara ek olarak; 3B biyobasım sonrası sferoidlerde TAS-115'in invazyon ve metastaz potansiyeli üzerine etkisi değerlendirildi. Bulgular: Oluşturulan heterotipik sferoid modelinde TAS-115'in bireysel ve DOXO ile birlikte uygulanması sonrası kanser hücrelerinde sağkalım ve proliferasyonun azaldığı, c-MET, p-c-MET, p-mTOR ekspresyonlarının ve pro-inflamatuvar sitokin yanıtlarının azaldığı görüldü. 3B biyobasım sonrası sferoidlerin invazyon ve metastaz potansiyelinde belirgin bir azalış olduğu görüldü (p<0.05). Sonuç: Çalışmamız ile TAS-115 inhibitörünün 3B in vitro ortamda ÜNMK ve akciğer fibroblast hücreleri üzerine olası etkisi, bireysel ve kemoterapötik ile birlikte uygulanması sonucu hem tümör gelişimi, yayılımı hem de tümör mikroçevredeki sitokin yanıtlarının değerlendirilmesi açısından ciddi veriler sunmaktadır. Çalışmamız ile meme kanserinde TAS-115'in c-MET/HGF aracılı etkisi ilk kez ortaya konmuştur.
Özet (Çeviri)
Objective: Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive breast cancer subtype, lacking targeted therapies due to the absence of ER, PR, and HER2 expression. TAS-115, a multi-receptor tyrosine kinase inhibitor, blocks autophosphorylation of c-MET/HGF and VEGFR, inhibiting associated signaling pathways such as PI3K/Akt/mTOR, thereby reducing cancer cell survival. No studies to date have evaluated TAS-115's efficacy in TNBC. This study hypothesizes that“Inhibition of the c-MET pathway decreases cancer cells proliferation and migration through downstream pathway modulation.”We aim to investigate the effects of TAS-115, both individually and in combination with doxorubicin (DOXO), on the c-MET/HGF and PI3K/Akt/mTOR pathways in a 3D in vitro model. Method: A heterotypic spheroid model was generated using GFP+MDA-MB-231 (TNBC) and NHLF (lung fibroblast) cells. The impact of TAS-115 on spheroids was assessed in a 3D environment, evaluating cell survival, proliferation, and cytokine responses. TAS-115's influence on c-MET/HGF signaling and the downstream PI3K/Akt/mTOR pathway, with emphasis on p-mTOR, was determined. The effects of TAS-115 on spheroid invasion and metastasis potential following 3D bioprinting were also investigated. Results: In the formed heterotypic spheroid model, following the treatment with TAS-115 both individually and in combination with DOXO, a decrease in cancer cell survival and proliferation was observed. Additionally, the expression of c-MET, p-c-MET, and p-mTOR, as well as pro-inflammatory cytokine responses, were significantly reduced. After 3D bioprinting, a marked reduction in the invasion and metastasis potential of the spheroids was also observed (p<0.05). Conclusion: Our study provides critical insights into the effects of TAS-115 on TNBC and lung fibroblast cells in a 3D in vitro environment, evaluating tumor growth, spread, and cytokine responses within the tumor microenvironment. This is the first study to elucidate the c-MET/HGF-mediated effects of TAS-115 in breast cancer, supporting its potential application in TNBC therapy.
Benzer Tezler
- Cam ve plastik seraların sonbahar domates üretimi yönünden karşılaştırılması
Başlık çevirisi yok
ERGUN DURAN
- Kreatin kinaz izozimlerinin sıçan kalbinden saflaştırılması kinetik özelliklerinin ve nitrozolu karsinojen bileşiklerin etkilerinin araştırılması
The Investigation on creatine kinase isozymes purfied from mouse liver kinetic properties and the effects of carcinogen nitroso compounds
YÜKSEL KOCA
- Toraks ölçümleri ve solunum fonksiyonlarının antrenmanlarla değişimi
Başlık çevirisi yok
ERDOĞAN LİMAN
- Bromtimol mavisi, bromkresol moru ve klorfenol kırmızısı indikatörleri katılmış özel besiyerlerinin sütlerde antibiyotik belirtilmesine uygunluğu üzerine araştırmalar
Başlık çevirisi yok
ESENGÜL TUNCER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Gıda MühendisliğiEge ÜniversitesiSüt Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN YAYGIN