Geri Dön

Mikrosatellit stabil ve instabil endometrium kanserleri arasında tedavi hedefi olabilecek immünhistokimyasal belirteçlerin morfolojik ve klinik parametreler eşliğinde karşılaştırılması

Comparison of immunohistochemical markers that can be used for targeted therapy between microsatellite stable and instable endometrial cancers, together with morphological and clinical parameters

PDF İndir

  1. Tez No: 818360
  2. Yazar: EZGİ DİCLE SERBES
  3. Danışmanlar: DOÇ. DUYGU ENNELİ
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Kadın Hastalıkları ve Doğum, Patoloji, Obstetrics and Gynecology, Pathology
  6. Anahtar Kelimeler: Endometrial karsinoma, mikrosatellit instabilitesi, tümör mikroçevresi, prognoz, immün kontrol noktası, Endometrial neoplazmlar, Endometriyum, Mikrosatelitler, Morfoloji, Neoplazmlar, Tedavi, İmmün kontrol noktaları, İmmünohistokimya, Endometrial carcinoma, microsatellite instability, tumor microenvironment, prognosis, immun checkpoint, Endometrial neoplasms, Endometrium, Microsatellites, Morphology, Neoplasms, Treatment, Immune checkpoints, Immunohistochemistry
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Çalışmamızda, CD3, CD4, CD8, CD45, PD-L1 antikorları kullanılarak, mikrosatellit instabil ve stabil endometrioid tip endometrium kanserlerinin, tümör immün mikroçevresi açısından farklılıklarını değerlendirmek; tümör immün mikroçevresinin, histopatolojik veriler ile birlikte hastaların prognozu üzerindeki etkisini araştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: AÜTF Tıbbi Patoloji Anabilim dalında Ocak 2020 – Aralık 2022 yılları arasında endometrioid tip endometrium kanseri tanısı almış ve MMR sistem defekti açısından immünhistokimyasal olarak araştırılmış, çalışmaya dahil edilme kriterlerini sağlayan, 108 hasta seçildi. Bunlardan 51'inde immünhistokimya ile MMR sistem defekti gösterilmişti (MMRd). 57'sinde İHK ile MMR protein kaybı mevcut değildi (MMRp). 51 MMRd vakası içerisinden, PCR-MSI testi veya NGS ile mikrosatellit instabilitesi gösterilen vakalar“MSI/MMRd”grup (n=35) olarak belirlendi. Moleküler analizler ile mikrosatellit instabilitesi gösterilememiş 16 vaka ve 57 MMRp vaka birlikte“MSS/MMRp”grubu (n=73) oluşturdu. Hastalara ait HE ve MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, ER, PR, p53 boyalı preparatlara patoloji arşivinden ulaşıldı. Tüm vakalarda, FIGO evre, FIGO histolojik derece, prognostik risk grubu, lenfovasküler invazyon varlığı ve yaygınlığı, lenf nodu metastazı, myometrial invazyon derinliği, MELF tipi invazyon varlığı ve yaygınlığı, farklı diferansiyasyon paternleri (skuamöz, müsinöz) ve paternlerin yaygınlığı, histolojik varyantlar, nekroz varlığı ve yaygınlığı, komedonekroz, psammomatöz kalsifikasyon varlığı, tümör lokalizasyonu, ER ve PR ile tümör hücrelerinin boyanma yüzdeleri, MSH6, PMS2, MLH1, MSH2 ve p53 ekspresyon durumları yeniden değerlendirildi. Vakaların tümörlü arşiv bloklarından, her vaka için en az 2 en çok 5 adet, 1 milimetre çapa sahip kor seçilerek, 6 adet doku mikrodizin bloğu oluşturuldu. Doku mikrodizin bloklarından hazırlanan CD3, CD4, CD8, CD45 boyalı kesitler dijital patoloji ünitesinde tarandıktan sonra bilgisayar ortamında değerlendirildi, tümör içinde ve tümör stromasında, milimetrekaredeki CD3, CD4, CD8 ve CD45 pozitif boyanan lenfosit sayıları (dansite) hesaplandı. Doku mikrodizin bloklarından hazırlanan PD-L1 kesitleri dijital ortamda değerlendirildi, pozitif boyanan neoplastik hücreler ve boyanmayan neoplastik hücreler sayılarak kombine pozitif skor ve milimetrekaredeki pozitif tümör hücre sayısı hesaplandı. Ayrıca, PD-L1 ile pozitif boyanan stromal mononükleer inflamatuar hücrelerin, tümör stromasının yüzdece ne kadarını kapladığı belirlendi. Tümördeki ve stromal lenfositlerdeki PDL1 boyanması 2 şekilde gruplandırıldı. Öncelikle,“negatif”,“<%1”,“%1-25”,“>%25”2 şeklinde dörtlü, ardından“negatif”ve“pozitif: (<%1) + (%1-25) + (>%25)”şeklinde ikili grup oluşturuldu. Verilerin analizi, SPSS 23.0 (IBM, Armank, NY, ABD) programı ile yapıldı, p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: MSI/MMRd grup, MSS/MMRp gruba göre daha ileri evre, yüksek histolojik derece, büyük tümör boyutu göstermiş; daha sık ve daha yaygın MELF tipi invazyon, LVİ ve nekroz içermişti. MSI/MMRd grupta lenf nodu metastazı, komedonekroz ve psammom daha sıktı. İntratümöral CD3 ve CD8 pozitif lenfosit yoğunluğu, total CD8 pozitif lenfosit yoğunluğu, stromal lenfositlerdeki ve tümöral hücrelerdeki PD-L1 yoğunluğu MSI/MMRd grupta anlamlı olarak daha fazlaydı. Yaygın MELF tipi invazyon izlenen vakalarda, stromal lenfositlerdeki PD-L1 miktarında artış izlendi. Yapılan sağkalım analizlerinde, mikrosatellit instabilitesi/MMR sistem defektinin sağkalım, nüks, metastaz üzerinde etkisi izlenmemekle birlikte; ileri yaş, lenfovasküler invazyon, lenf nodu metastazı, yüksek derece ve ileri evre, psammom, yaygın nekroz, derin myometrial invazyon yüksek prognostik risk grubu azalmış sağkalım ile ilişkili bulundu. Bunlardan, yaygın LVİ, yaygın nekroz ve derin myometrial invazyon nüks/metastaz gelişimi ile de ilişkiliydi. LVİ, nekroz yaygınlığı, FIGO derecesi ve myometrial invazyon parametreleri kullanılarak yapılan çok değişkenli Cox analizinde, sağkalım üzerinde, FIGO derecesi ve nekroz yaygınlığı bağımsız prognostik etki göstermekteydi. Ayrıca PD-L1 ile tümör hücrelerinde boyanma izlenmeyen“negatif”grupta sağkalım anlamlı olarak azalmıştı. Tümör içi CD8 pozitif lenfosit yoğunluğunda azalma MSI/MMRd grupta azalmış sağkalım ile ilişkili iken, MSS/MMRp grupta stromal CD4 pozitif lenfositlerde artış, azalmış sağkalım ile ilişkiliydi. Sonuç: MSI/MMRd grupta kötü prognostik morfolojik bulgular daha sık izlenmektedir; buna rağmen, MSI/MMRd tümörlerin, sağkalım ve nüks/metastaz gelişimi açısından MSS/MMRp gruptan farklılık göstermemesinin nedeni, kuvvetle muhtemel immün mikroçevrelerinin birbirinden farklı olmasıdır. MSI/MMRd grupta, intratümöral CD8 yoğunluğundaki artışın uzamış sağkalım ile ilişkili bulunması da bu düşünceyi kanıtlamaktadır. Tümör hücrelerinde ve stromal lenfositlerde PD-L1 ifadesinin prognostik önemine dair literatürde çelişkili sonuçlar mevcuttur. Bizim çalışmamızda, tümör hücrelerinde artan PD-L1 ifadesinin uzamış sağkalım ile ilişkili bulunması, PD-L1 ve CD8 pozitif hücre miktarlarının korelasyon göstermesi ile ilişkili olabilir.

Özet (Çeviri)

Aim: The purpose of our study was to evaluate the differences in tumor microenvironments of microsatellite instabile and stable endometrioid type endometrial carcinomas by using CD3, CD4, CD8, CD45, PD-L1 antibodies. It was aimed to investigate the prognostic effect of tumor immune microenvironment together with histomorphological features which may help predicting response to immunotherapy. Materials and methods: The study group consisted of 108 patients who were diagnosed as endometrioid type endometrial carcinoma at Ankara University Medical School, Pathology Department between January 2020 – December 2022 and met the inclusion criterias. In 51 of these, MMR system deficiency was demonstrated by immunohistochemistry (MMRd group). 57 had no MMR protein loss with IHC (MMRp group). Among MMRd group, the cases showing microsatellite instability by PCR-MSI test or NGS were determined as“MSI/MMRd”group (n=35). Remaining 16 cases that did not show MSI by molecular analyses, and 57 MMRp cases together constituted the“MSS/MMRp”group (n=73). Archival HE, MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, ER, PR, p53 stained sections of all cases were reevaluated for FIGO grade, stage, prognostic group, presence and extent of lymphovascular invasion, lymph node metastasis, depth of myometrial invasion, presence and extent of MELF type invasion, presence and extent of squamous and mucinous differentiation, presence and extent of necrosis, comedonecrosis, psammomatous calcification, tumor localisation, hormone receptor status, MMR proteins and p53 expressions. Six tissue-microarray (TMA) blocks were constructed in which each case was represented by at least 2 (max 5) cores of 1 mm size. CD3, CD4, CD8, CD45, PD-L1 stained TMA sections were scanned and evaluated on digital images. CD3, CD4, CD8, CD45 positive lymphocyte densities were calculated for both intratumoral and stromal compartments as follows: number of positive cells/mm2 . For PD-L1, both density and combined positive scores were calculated for neoplastic cells. For stromal PD-L1 evaluation, percentage of tumor stroma that was covered by PD-L1 positive stromal mononuclear inflammatory cells were estimated. Two different categorisations were used for both stromal and tumoral PD-L1 staining by using %1 and %25 cut-offs (negative, <1%, 1-25%, >25%) followed by“negative”and“positive”groups. Statistical analyses was performed using SPSS 23.0 (IBM, Armank, NY, USA), p<0.05 was considered statistically significant. 4 Results: The MSI/MMRd group showed more cases with advanced stage, high histological grade, larger tumor size than the MSS/MMRp group. LVI, tumor necrosis and MELF type invasion was more frequent and extensive in the MSI/MMRd group. Lymph node metastasis, comedonecrosis and psammomatous calcification were more common in the MSI/MMRd. Intratumoral CD3 and CD8 positive lymphocyte density, total CD8 positive lymphocyte density, PD-L1 density in stromal lymphocytes and tumor cells were significantly higher in the MSI/MMRd. In cases with extensive MELF, an increase in the PD-L1 staining in stromal lymphocytes was observed. Although there was no difference in terms of survival, recurrence or metastasis between MSI/MMRd and MSS/MMRp cases; clinicopathological features like older age, LVI, lymph node metastasis, high grade, advanced stage, psammoma bodies, extensive necrosis, deep myometrial invasion were found to be associated with decreased survival. Of these, LVI, extensive necrosis and deep myometrial invasion were also associated with recurrence/metastasis. Multivariate Cox analysis using LVI, extent of necrosis, FIGO grade and myometrial invasion showed that FIGO grade and extent of necrosis were independent prognostic factors for survival. In addition, survival was significantly decreased in the group that PD-L1 was totally negative in neoplastic cells. Moreover, increase in intratumoral CD8 positive lymphocyte density was associated with prolonged survival time in the MSI/MMRd group. While, increase in stromal CD4 positive lymphocyte density was associated with decreased survival in the MSS/MMRp. Conclusions: Although poor prognostic morphological findings were more common in the MSI/MMRd group, there was no difference in terms of survival, recurrence or metastasis between MSI/MMRd and MSS/MMRp cases. The reason of this is thought to be related with the differences in tumor microenvironment among tumor groups. Increased intratumoral CD8 positive lymphocyte density being correlated with better survival as shown in our study which can be considered as a proof of this argument. There are conflicting results in the literature regarding the prognostic significance of PD-L1 expression of neoplastic cells and stromal lymphocytes. In our study, increased PD-L1 expression on tumor cells was found to be associated with prolonged survival, which in fact may be related to the correlation between PDL1 and CD8 positive cells among all compartments.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    731198

    Endometrium kanserlerinde mikrosatellit instabilitenin immunohistokimyasal olarak değerlendirilmesi ve klinikopatolojik değişkenler ile ilişkisi

    Immunohistochemical evaluation of microsatellite instability in endometrial cancers and its relationship with clinicopathological variables

    BARKIN MALKOÇ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    PatolojiZonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BANU DOĞAN GÜN

  2. Tez No

    926807

    Endometrial kanserlerin moleküler sınıflandırmasında immünhistokimyasal belirteçlerin kullanımı ve sonuçların klinikopatolojik korelasyonu

    Use of immunehistochemical markers in molecular classification of endometrial cancers and clinicopathological correlation of results

    SİNAN CAN TAŞAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    OnkolojiAydın Adnan Menderes Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NİL ÇULHACI

  3. Tez No

    675219

    Endometrium kanserlerinde P53, PTEM ve mikrosatellitesinin hastalığın prognuzu üzerine etkisinin incelenmesi

    Investigation of the effects of P53, pten and microsatellite on the prognosis of the disease in endometrial cancers

    MUTLU ÖĞÜT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Kadın Hastalıkları ve DoğumManisa Celal Bayar Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TEVFİK GÜVENAL

    DR. ÖĞR. ÜYESİ AYÇA TAN

  4. Tez No

    435765

    Endometrioid adenokarsinom tanılı postoperatif radyoterapi alan olgularda mikrosatellit instabilitesi (MSI) varlığının prognostik öneminin araştırılması

    Research of prognostic importance of microsatellite instability (MSI) in endometrioid adenocarcinoma diagnosed cases that received postoperative radiotherapy

    KADRİYE ŞAHİNTÜRK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    GenetikUludağ Üniversitesi

    Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. CANDAN DEMİRÖZ ABAKAY

  5. Tez No

    929741

    Mikrosatellit stabil endometrioid karsinom vakalarında LAG-3 ve PD-L1 ekspresyon düzeyinin değerlendirilmesi

    Başlık çevirisi yok

    MERVENUR ŞAHİN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    PatolojiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYLIN EGE GUL

Geri Dön