Characterization of stress responsive microRNAs and their roles in T cell development
Strese duyarlı mikroRNA'ların ve T hücresi gelişimindeki rollerinin karakterizasyonu
- Tez No: 810983
- Danışmanlar: PROF. DR. NICOLAI S. C. VAN OERS
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Allerji ve İmmünoloji, Tıbbi Biyoloji, Biology, Allergy and Immunology, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Mikro RNA, T lenfositleri, Micro RNA, T lymphocytes
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: The Unıversıty Of Texas Southwestern Medıcal Center At Dallas
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Temel İmmünoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Fizyolojik stres hem doğuştan hem de kazanılmış bağışıklık tepkilerinde hızlı değişikliklere neden olur. Timusta gelişen olgunlaşmamış αβ T hücreleri, enfeksiyonlar ve/veya lipopolisakkarit veya hızlı bir apoptotik program ortaya çıkaran glukokortikoidlere maruz kalma nedeniyle özellikle strese karşı duyarlıdır. MikroRNA'lar (miR'ler), çeşitli mRNA'ları hedefleyerek bağışıklık sisteminde kritik roller oynayan kısa, kodlamayan RNA'lardır. Timik olarak kodlanmış miR'lerin bir alt kümesinin strese duyarlı olacağını ve timopoezi modüle edeceğini varsaydık. Timik miR profillemesi, lipopolisakarit veya sentetik glukokortikoid deksametazona yanıt olarak ifadesi 1,5 kattan fazla düzensiz olan 18 farklı miR'yi ortaya çıkardı. Bu strese duyarlı miR'lerin ifadesi, farklı timosit alt gruplarında dinamik olarak düzenlendi. Bu miR'lerin normal ve stres koşulları altında timopoez üzerindeki etkisini incelemek için hem transgenik hem de gen hedefleme yaklaşımlarını kullandık. MiR-181d, strese yanıt olarak ifadesi en aşağı regüle edilen timik miR'di. Gelişmekte olan timositlerde miR-181d'nin aşırı ekspresyonu, olgunlaşmamış CD4+CD8+ timositlerin sayısını azalttı. Lipopolisakkarit veya deksametazon enjeksiyonları, vahşi tipteki kontrollere kıyasla bu hücrelerin 4 kat daha fazla kaybına neden oldu. MiR-181d'nin hedeflenen eliminasyonu, vahşi tip farelere benzer bir timus stres duyarlılığı ile sonuçlandı; bu, miR-181 ailesi üyelerinin birbirlerini fonksiyonel olarak yedeklediğini gösterdi. Gen ekspresyonu karşılaştırmaları ayrıca miR-181d'nin bir dizi stres, metabolik ve sinyal yolaklarını etkilediğini gösterdi. Bu bulgular, seçilen miR'lerin in vivo stres aracılı timusun içe kıvrılmasını arttırdığını göstermektedir. Fare timusundaki bir başka strese duyarlı miR olan miR-185, bağışıklık, kalp, paratiroid ve psikolojik sorunlarla ortaya çıkabilen 22q11.2 delesyonu/DiGeorge sendromu olan hemen hemen tüm bireylerde haployetersizdir. MiR-185'in timositlerdeki moleküler hedefleri bilinmemektedir. MiR-185'in transgenik ekspresyonu, timopoezi TCRβ seçimi kontrol noktasında ve pozitif seçim sırasında zayıflattı. Bu periferik T hücresi lenfopenisine neden oldu. Mzb1, NFATc3 ve Camk4, yeni miR-185 hedefleri olarak belirlendi. MiR-185'teki artışlar TCR'ye bağlı hücre içi kalsiyum seviyelerini arttırırken, miR-185'in azaltılması bu kalsiyum tepkilerini azalttı. Bu etkiler, bir endoplazmik retikulum kalsiyum düzenleyicisi olan Mzb1'deki azalmalarla uyumluydu. MiR-185'in haployetersizliği ile tutarlı olarak, birkaç 22q11.2 delesyonu/DiGeorge sendromlu hastadan alınan timosit ekstraktlarında Mzb1 seviyeleri yüksekti. Bu bulgular miR-185'in, Mzb1 de dahil olmak üzere birçok mRNA'yı hedefleyerek T hücresi gelişimini düzenlediğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Physiological stress evokes rapid changes in both the innate and adaptive immune responses. Immature αβ T cells developing in the thymus are particularly sensitive to stress, with infections and/or exposure to lipopolysaccharide or glucocorticoids eliciting a rapid apoptotic program. MicroRNAs (miRs) are short, non-coding RNAs that play critical roles in the immune system by targeting diverse mRNAs. We hypothesized that a subset of thymically encoded miRs would be stress responsive and modulate thymopoiesis. Thymic miR profiling revealed 18 distinct miRs that are dysregulated more than 1.5-fold in response to lipopolysaccharide or the synthetic glucocorticoid dexamethasone. These stress-responsive miRs are dynamically regulated in distinct thymocyte subsets. We utilized both transgenic and gene-targeting approaches to study the impact of these miRs on thymopoiesis under normal and stress conditions. MiR-181d is the most down-regulated thymic miR in response to stress. The over-expression of miR-181d in developing thymocytes reduced the number of immature CD4+CD8+ thymocytes. Lipopolysaccharide or dexamethasone injections caused a 4-fold greater loss of these cells than in the wild type controls. The targeted elimination of miR-181d resulted in a thymus stress-responsiveness similar to wild-type mice, suggesting a functional redundancy between miR-181 family members. Gene expression comparisons further indicated that miR-181d affects a number of stress, metabolic, and signaling pathways. These findings demonstrate that selected miRs enhance stress-mediated thymic involution in vivo. MiR-185, another stress-responsive miR in murine thymus, is haploinsufficient in almost all individuals with 22q11.2 deletion/DiGeorge syndrome that can present with immune, cardiac, parathyroid, and psychological problems. The molecular targets of miR-185 in thymocytes are unknown. Transgenic expression of miR-185 attenuated thymopoiesis at the TCRβ-selection checkpoint and during positive selection. This caused a peripheral T cell lymphopenia. Mzb1, NFATc3, and Camk4 were identified as novel miR-185 targets. Elevations in miR-185 enhanced TCR-dependent intracellular calcium levels, while a knockdown of miR-185 diminished these calcium responses. These effects concur with reductions in Mzb1, an endoplasmic reticulum calcium regulator. Consistent with the haploinsufficiency of miR-185, Mzb1 levels were elevated in thymocyte extracts from several 22q11.2 deletion/DiGeorge syndrome patients. These findings indicate that miR-185 regulates T cell development through its targeting of several mRNAs including Mzb1.
Benzer Tezler
- Effect of membrane fluidity on binding of 125I-Insulin to sheep liver membrane receptors
Başlık çevirisi yok
HÜSEYİN AVNİ ÖKTEM
- Growth and characterization of thermol SİO2 thin films
Başlık çevirisi yok
MERAL ÇELİK
Yüksek Lisans
İngilizce
1987
Fizik ve Fizik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiDOÇ. DR. BAYRAM KATIRCIOĞLU
- A Study on compost production possibilities from solid waste of the city of Bursa
Başlık çevirisi yok
RİFAT GÖKSU
Yüksek Lisans
İngilizce
1987
Çevre MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SELÇUK SOYUPAK
- Ankara koşullarında yetiştirilen yabancı kökenli bazı üzüm çeşitlerinin ampelografik özelliklerinin belirlenmesi üzerinde araştırmalar
Description of the ampelographic characters of some introduced grape varieties grown in Ankara conditions
İBRAHİM DEMİR
