Identification of novel PARP1 inhibitors based on structural similarities of FDA approved drugs
FDA onaylı ilaçların yapısal benzerliklerine dayalı yeni PARP1 inhibitörlerinin tanımlanması
- Tez No: 793527
- Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser, dünyanın ikinci önde gelen ölüm nedenidir. Kanserli hücreler sıklıkla yüksek oranda mutasyon ve genomik kararsızlık sergilerler. Tümörlerin yüksek yüzdesi, çoğunluğu homolog rekombinasyonda (HR) yer alan altı DNA hasarı tepki yolundan bir veya daha fazlasında anormalliklere sahiptir. Son yıllarda, DNA onarım genlerini hedeflemek, HR eksikliği olan tümör hücreleriyle savaşmak için yeni bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Poli (ADP)-riboz polimeraz-1 (PARP1), DNA-hasar tepkisinde ve genom bütünlüğünün korunmasında önemli bir rol oynayan çok işlevli bir enzimdir. Kanserli hücreler, özellikle HR yolağımda kusurlu olduklarında, PARP1 inhibitörlerine maruz kaldıklarında apoptoza uğrarlar. PARP1 inhibitörleri, hedef alanın ötesindeki hücrelere daha az zarar verirken, BRCA1 ve BRCA2 mutantları gibi HR eksikliği olan malignitelerin tedavisinde olağanüstü etkinlikleri nedeniyle öne çıkıyor. Şimdiye kadar FDA, Olaparib, Talazoparib, Rucaparib ve Niraparib dahil olmak üzere kanserin tedavisi veya bakımı için dört PARP inhibitörü tedavisini onayladı. Yıllar geçtikçe, uyuşturucuyu yeniden kullanma, önemli bir ilaç keşfi alanı haline geldi. Keşif sürecini destekleyen ve halihazırda piyasada bulunan ilaçlar için yeni uygulamaların ortaya çıkarılmasına yardımcı olan bir dizi hesaplama tekniği vardır. Bu araştırmanın amacı, FDA onaylı ilaçların yapısal benzerliklerine dayanan yeni PARP1 inhibitörleri bulmaktı. PARP1'in bağlanma boşluğuna ilaç kütüphanesinin (ligandlar) küçük moleküllerini taramak için hem yapısal bazlı (SB) hem de ligand bazlı (LB) sanal tarama (VS) yöntemlerinin kombinasyonu uygulandı. Temel olarak, kimyasal yapısal benzerliklerin aranması iki yolla yürütüldü: ilki Tanimoto ilişkilendirme katsayısını hesaplamaktı ve ikincisi, daha sonra metin madenciliğinin kullanıldığı Marvin-sketch yazılımında IUPAC ad işlevlerini kullanmaktı. Daha sonra, her iki yaklaşımdan filtrelenen yapılar, bağlanma afinitelerini (inhibitör yetenekleri) tahmin etmek için PARP1 enziminin (PDB:4HHY) aktif bağlanma bölgesine yerleştirildi. Moleküler yerleştirme için Glide Standard Precision (SP) kullanıldı. Yüksek yerleştirme puanlarına sahip seçilmiş bileşikler daha sonra daha derin çalışma ve analiz için moleküler dinamik (MD) simülasyonlarında ve Prime-MM/GBSA hesaplamalarında kullanıldı.
Özet (Çeviri)
Cancer is the world's second leading reason for mortality. Cancerous cells frequently exhibit high rate of mutation and genomic instability. High percentage of tumors have abnormalities within one or more of the six DNA-damage response pathways, the majority of which are involved in homologous recombination (HR). In recent years, targeting DNA-repair genes has emerged as a novel method for fighting HR-deficient tumor cells. Poly (ADP)-ribose polymerase-1 (PARP1) is a multi-functional enzyme which plays an essential role in DNA-damage response and maintenance of genome integrity. Cancerous cells undergo apoptosis when exposed to PARP1-inhibitors, especially when they are defective in HR pathway. PARP1-inhibitors are getting prominence because of their extraordinary efficacy in the treatment of HR-deficient malignancies such as BRCA1 and BRCA2 mutants, while being less damaging to cells beyond the target area. Until now, the FDA has approved four PARP-inhibitor therapies for the treatment or maintenance of cancer, including Olaparib, Talazoparib, Rucaparib, and Niraparib. Over the years, drug repurposing has developed into a significant area of drug discovery. There are a number of computational techniques that support the discovery process and help to reveal new applications for therapeutics that are already on the market. The objective of this research project was to find novel PARP1 inhibitors based on the structural similarities of four FDA-approved drugs. Combination of both structural-based (SB) and ligand-based (LB) virtual screening (VS) methods were applied to screen the small-molecules of the drug library (ligands) into the PARP1's binding cavity. Basically, the searching of chemical structural similarities was driven by two ways: (i) calculating the Tanimoto coefficient, (ii) using IUPAC name functionalities in Marvin-sketch software where text-mining was employed later. Subsequently, filtered structures from both approaches were docked at the active binding site of PARP1 enzyme (PDB:4HHY) in order to predict their binding affinities (inhibitory abilities). The Glide Standard Precision (SP) was used for molecular docking. Selected compounds with high-docking scores were afterwards used in molecular dynamic (MD) simulations and Prime-MM/GBSA calculations for deeper study and analysis.
Benzer Tezler
- Türkiye'deki konut sorununun çözümünde endüstrileşmiş yapım yöntemlerinin yeri ve hücre sistemi ile yapılan tasarımda değişebilirliğe yönelik bir çalışma
A Study on the importance of the industrialized building methods in handling the housing problem in Turkey and the changeability in the box-unit design
NEJDET TANATMIŞ
- Glaphyrinae altfamillyasına bağlı bazı türlerin teşhisinde dış morfolojik karakterlerin kullanılması üzerinde çalışmalar
The Research on the subfamilly of glaphyrinae and the usage of the external morphdosical characteristics for Identifying some of its species
B.VERDA AKA
- Ankara botanik parkındaki bazı bitkilerin polenlerinin morfolojik çalışması
Morphological study of the pollen grains of some plants in Ankara botanic Park
MELAHAT KURTULUŞ
- Valencia portakalının meyve kalitesine bazı besin elementlerinin etkileri üzerine bir araştırma
Başlık çevirisi yok
MEHMET ALTAN
