Linagliptin ve empagliflozin tedavilerinin STZ-diabetik sıçan kalbinde olası etkilerinin miRNA'lar üzerinden karşılaştırmalı olarak değerlendirilmesi
Comparative evaluation of the possible effects of linagliptin and empagliflozin treatments on STZ-diabetic rat HEART in terms of mirnas
- Tez No: 791434
- Danışmanlar: PROF. DR. EBRU ARIOĞLU İNAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Diabetes mellitus, Empagliflozin, Hayvan deneyleri, Kalp, Linagliptin, Mikro RNA, RNA, Streptozotosin, Sıçanlar, Diabetes mellitus, Empagliflozin, Animal experimentation, Heart, Linagliptin, Micro RNA, RNA, Streptozotocin, Rats
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
DPP-4 ve SGLT2 inhibitörleri tip 2 diabet tedavisinde son yıllarda sıkça kullanılan ilaç gruplarındandır. Bugüne kadar yapılan preklinik ve klinik çalışmalar her iki grubun da kardiyovasküler yararına dikkat çekmektedir. Kodlama yapmayan küçük RNA'lardan miRNA'lar hedef mRNA'ları üzerinden birçok vücut fonksiyonunu düzenlemektedir. Yakın zamanlı birçok çalışmada, bazı ilaçların olumlu etkilerini belirli miRNA'ları modüle ederek ortaya koyduğu öne sürülmektedir. Bu bilgilerden yola çıkarak, çalışmamızda STZ diabetik sıçan modeli kullanılarak bir DPP-4 inhibitörü olan linagliptin ile bir SGLT2 inhibitörü olan empagliflozinin kardiyak etkilerinin miRNA'lar üzerinden incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, sıçanlar randomizasyonla kontrol, diabetik, linagliptin tedavili kontrol, linagliptin tedavili diabetik, empagliflozin tedavili kontrol, empagliflozin tedavili diabetik olmak üzere 6 gruba ayrılmıştır. STZ injeksiyonu (50 mg/kg) ile diabet oluşturulmuş, 12-15 haftanın ardından tedavi alacak gruplara 8-10 hafta süreyle linagliptin (4mg/kg/gün) veya empagliflozin (30mg/kg/gün) uygulanmıştır. Tedavi öncesinde ve tedavinin 8. haftasında ekokardiyografi ile in vivo kalp fonksiyonu değerlendirilmiştir. Sonrasında in vitro olarak papiller kasta β-adrenerjik yanıtverirlik değerlendirilmiş ve kardiyomiyositlerde Ca+2 ölçümü/görüntülemesi yapılmıştır. Dondurulan sol ventrikül dokularında ise miRNA'ların (miR-221, miR-212, miR-29b, miR-29a, miR-199a, miR-30a, miR-1, miR-133a, miR-125b, miR-21, miR-373) ifadeleri incelenmiştir. Değişimi anlamlı bulunan miRNA'ların fonksiyonel olarak çalışılan yolaklarla ilişkili olan hedef genleri veri tabanları yardımıyla belirlenmiş ve bu genlerin mRNA ve protein ifadeleri ölçülmüştür. Veriler ortalama ± standart sapma şeklinde ifade edilmiştir. İkili karşılaştırmalar için t test, çoklu karşılaştırmalarda ise tek-yönlü ANOVA ve Tukey post-hoc testi kullanılmış ve p<0,05 istatistiksel anlamlılık olarak kabul edilmiştir. Sonuç olarak, STZ ile indüklenen diabete bağlı hipertrofi kalp ağırlığı/beden ağırlığı oranındaki artış ve bazı ekokardiyografi parametreleri ile doğrulanmıştır. İzoprenalin ile uyarılan β-AR aracılı kasılma yanıtı ile β1- ve β2-AR mRNA ifadeleri gruplar arasında benzerdir. miR-1 ve miR-133a ifadeleri kontrole oranla tüm gruplarda azalmıştır. Bu miRNA'ların hedeflerinden PLN, NCX ve PRKACB mRNA ve protein ifadeleri gruplar arasında farklılık göstermemiştir. SERCA2a protein ifadesi ise diabetik ve tedavili diabetiklerde kontrole kıyasla azalmıştır. Tüm bu bulgular ışığında, linagliptin ya da empagliflozin tedavilerinin STZ diabetik sıçan kalbinde gözlenen fonksiyonel ve moleküler değişimlere herhangi bir olumlu etkisinin olmadığı görülmektedir. Her iki ilacın da diabetik kalpte olası olumlu etkilerini test etmek adına, farklı diabetik modellerin ya da“tedavi edici”yerine“önleyici”yaklaşımın tercih edildiği yeni çalışmaların planlanması yarar sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
DPP-4 and SGLT2 inhibitors have frequently been used for the treatment of type 2 diabetes in recent years. Preclinical and clinical studies stand out the cardiovascular benefit of both groups. miRNAs are non-coding small RNAs that regulate many body functions through their target mRNAs. Recent studies have suggested that some drugs exert their effects by modulating specific miRNAs. Based on this information, we aimed to investigate the cardiac effect of linagliptin, a DPP-4 inhibitor, and empagliflozin, an SGLT2 inhibitor, through their relationship with miRNAs in STZ diabetic rat model. For this purpose, rats were randomly divided into six groups as follows; control, diabetic, linagliptin treated control, linagliptin treated diabetic, empagliflozin treated control and empagliflozin treated diabetic. Diabetes was induced by STZ injection (50 mg/kg), and after 12-15 weeks of diabetes, linagliptin (4mg/kg/day) or empagliflozin (30mg/kg/day) was administered for 8-10 weeks to treated groups. In vivo cardiac function was evaluated by echocardiography before and at the 8th week of the treatment. After that, in vitro β-adrenergic responsiveness was evaluated in papillary muscle and Ca+2 measurement/imaging was performed in isolated cardiomyocytes. miRNAs (miR-221, miR-212, miR-29b, miR-29a, miR-199a, miR-30a, miR-1, miR-133a, miR-125b, miR-21, miR-373) were scanned in frozen left ventricular tissues. Then, the target genes of the miRNAs which are significantly changed were identified by using special programs. mRNA and protein expressions of these genes were measured. Data were expressed as mean ± SD. For paired comparisons t-test, for multiple comparisons one-way ANOVA followed by Tukey post-hoc test were performed. p<0.05 was considered as statistically significant. In conclusion, STZ induced diabetes-related hypertrophy was confirmed by an increase in heart weight/body weight ratio and some echocardiographic parameters. The β-AR-mediated contractile response induced by isoprenaline and β1- and β2-AR mRNA expressions were comparable among groups. miR-1 and miR-133a expressions were decreased in all groups compared to control. The mRNA and protein expressions of PLN, NCX and PRKACB which are the targets of these miRNAs did not differ between groups. SERCA2a protein expression was decreased in diabetic and treated diabetics compared to control. In the light of these results, it was found that neither empagliflozin nor linagliptin exerts a beneficial effect on functional or molecular changes seen in STZ diabetic rat heart. To test the positive effects of both drug in the diabetic heart, future studies which use a different diabetic model or prefer a“prevention”instead of“treatment”approach may help.
Benzer Tezler
- SGLT-2 inhibitörü ve/veya GLP-1 analogu kullanan diyabetes mellitus tanılı hastalarda kardiyovasküler olay gelişim oranlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of cardiovascular eventsdevelopment rates in diabetes mellitus diagnosed patients using SGLT-2 inhibitor or GLP-1 analogue
BAHRİYE GÜLTAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıBursa Uludağ Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SONER CANDER
- 1 ocak 2018- 31 mart 2020 tarihleri arasında Akdeniz Üniversitesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Polikliniği'nde takip edilen tip 2 diyabetes mellitus tanılı hastaların tedavi seçiminde ulusal ve uluslararası kılavuzların tedavi önerilerine uygunluğunun değerlendirilmesi
Evaluation of compliance with treatment recommendations of national andinternational guidelines in the treatment selection of patients with type 2diabetes mellitus at Akdeniz University Endocrinology and Metabolism Policlinic between January 1, 2018 - March 31, 2020
MEHMET ZABIT KARTAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıAkdeniz Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA KEMAL BALCI
- Linagliptin ve pioglitazon'un tip 2 diyabetik sıçan femuru kırık modelinde kemik iyileşmesine etkilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
HAMISI MWARINDANO MRAJA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Ortopedi ve TravmatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
ÖĞR. GÖR. SEVER ÇAĞLAR
- Tip 2 diyabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı olanlarda linagliptin tedavisinin renal progresyon üzerine etkisi
Effect of linagliptin treatment on renal progression in patients with TYPE 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease
ALİ İHSAN YAĞOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
NefrolojiSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ İHSAN GÜNAL
- Deneysel olarak diyabet oluşturulan ratlarda egzersizin linagliptin tedavisine etkilerinin oksidan ve antioksidan sistem yönünden incelenmesi
Investigation of the effects of exercise on linagliptin treatment in rats with experimentally induced diabetes in terms of oxidant and antioxidant systems
MELİS ÇAYIR
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
FizyolojiBaşkent ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE ARZU YİĞİT