Geri Dön

Implementation and Optimization of Dosimetry for Theranostics in Radiopeptide Therapies

Peptit Reseptör Radyonüklit Tedavileri Alanindaki Teranostik Uygulamalarda Dozimetrinin Uygulaması Ve Optimizasyonu

  1. Tez No: 769026
  2. Yazar: SEVAL BEYKAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MİCHAEL LASSMANN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Radyoloji ve Nükleer Tıp, Radiology and Nuclear Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Julıus-Maxımılıans-Unıversıtat Wurzburg
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: Sağlık Fiziği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Sağlık Fiziği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Peptit reseptör radyonüklid terapisi (PRRT), radyoaktif işaretli somatostatin reseptör analoglarının hastalara damar yolu ile enjekte edilmesi ile gerçekleştirilen bir tedavi türüdür. Böylelikle, belirli tümörlerde aşırı miktarda bulunan spesifik reseptörlere yüksek bağlanma yetisi bulunan bu radyonüklid analoglarla hedefe yönelik bir tedavi yapılır. Bu peptit analogları agonist (hücre içi emilime uğrayan) ya da antagonist (hücre içi emilimin neredeyse hiç olmadığı) olarak ikiye ayrılır. Klinik kullanım için yeni geliştirilen antagonistik ajanlar bulunmaktadır: OPS202 ve OPS201. 68Ga işaretli OPS202 pozitron emisyon tomografisi ile tanı amaçlı, 177Lu işaretli OPS201 ise nöroendokrin tümörlü (NETs) hastalarda tedavi amaçlı kullanılmaktadır.Her iki ajan da şu anda klinik değerlendirme altındadır. Çok düşük ve neredeyse hücre içi emilime uğramayan, antagonistlerin agonistlere göre, hedeflenen tümörlere daha fazla bağlanma özelliği gösterdiği, klinik açıdan daha iyi farmakokinetik dağılım gösterdiği ve daha yüksek görüntü kalitesine sahip olduğu düşünülmektedir. Bu tezin temel amacı, yakın zamanda geliştirilen somatostatin reseptör antagonistlerinin (OPS201 ve OPS202) farklı türler (fareler, domuzlar ve hastalar) üzerindeki dağılımının, biyokinetiğinin tedavi ve tanı amaçlı değerlendirilip dozimetrisini analiz etmektir. Buna ek olarak, görüntüleme protokollerinin ve zaman aktivite eğrilerinin entegrasyonunun böbrek dozimetrisi üzerindeki etkisi domuz verileri kullanılarak araştırılmıştır. Ayrıca, OPS201 domuz verilerine uygulanan entegrasyon methodarı ile insanlardaki kan, karaciğer ve böbrek absorbe doz değerleri matematiksel olarak simüle edilmeye calışılıp mevcut OPS hasta verileri ile karşılaştırılmıştır. OPS202 enjekte edilen hastaların incelemelerine dayanarak, 68GaOPS202, enjeksiyonundan bir saat sonra görüntü kalitesi değerlendirildiğinde optimal tümör kontrastı ile tanı için ideal biyodağılım özellikleri gözlemlenmiştir. OPS202 iyi tolere edilebilir ve organlarda 18F-FDG ve benzeri diğer 68Ga işaretli somatostatin reseptör ligandlarından daha düşük veya benzer abzorbe dozlar değerlerine yol açar. 68GaOPS202 enjeksiyonu sonucunda en yüksek abzorbe dozlar idrar kesesi (0,10 mGy/MBq) ve böbrekler (0,84 mGy/MBq) için hesaplanmıştır. 68Ga-OPS202 enjekte edilen hastalarda hesaplanan ortalama etkin doz katsayısı 0,024 mSv/MBq (150 MBq 68Ga-OPS202 enjeksiyonu için 3,6 mSv) olup diğer 68Ga işaretli bileşiklerle benzerdir. OPS201 biyokinetik ve dozimetri incelemelerine dayanarak, 177Lu-OPS201 enjeksiyonundan sonra,her tür için kandaki atılımın ilk aşamada (yarı ömür: 1,83 saat) oldukça hızlı olduğu gözlemlendi. Enjeksiyondan 10 dakika sonra kanda, domuzlarda ve insanlarda mililitre başına enjekte edilen aktivitenin %5'inden daha azı bulunmakataydı. Fare, domuz ve faz 1 hasta verilerinin analizi, 177Lu-OPS201 çalışmasına kaydolan hastaların aşırı radyasyon dozuna maruz kalma riski altında olmayacağına dair kanıt sağlamaktadır. Sonuçlarımıza göre, 177Lu işaretli çalışmalarda, 72 saatten sonra çekilen görüntünün abzorbe doz hesaplamaları üzerinde büyük etkisi vardır. Bu nedenle, 72 saatten sonra çekilen görüntüler, zaman-aktivite entegre katsayısı (TIAC) hesaplamaları için oldukça önemlidir bu görüntüler sayesinde zaman aktivite eğrisinin altında kalan alan doğru şekilde belirlenir ilaveten hem biyokinetik hem de dozimetrinin doğru şekilde analiz edilmesi sağlanır. Buna ek olarak, dozimetri yapılırken türler arası farklılıklardan oluşan sapmaları en aza indirgemek ve optimal ekstrapolasyon yöntemini bulmak için, hayvandan insana çeşitli ekstrapolasyon yöntemleri test edilmiştir. OPS201 domuz ve hasta verilerine bakıldığında, türler arasındaki kütle farkı çok olduğundan, zaman ölçeklendirmesi veya bağıl kütle ve zaman ölçeklendirmesi kombinasyonuna dayanan ekstrapolasyon yöntemleri ile hastalara en yakın TIAC değerleri elde edilmiştir. Zaman ölçeklendirmesinde, görüntü çekim zamanı türlerin tüm vücut kütlelerinin oranı kullanılarak ölçeklendirilir. Bağıl kütle ölçeklendirmesinde, TIAC'ler ilgili türlerin tüm vücut ve organ kütlelerinin oranına göre ölçeklendirilir. Test edilen diğer yöntemler daha yüksek sapmalar göstermiştir. Görüntü kalite protokolünün etkisi ve optimum görüntüleme zamanlarının seçimi üzerine yapılan çalışma için, Aalborg Üniversitesi ve Octreopharm Sciences GmbH ile işbirliği içinde domuz verileri ile yapılan bir çalışma yeniden analiz edilmiştir. Böbrekler 177Lu işaretli PRRT'de risk altındaki organlar olduğundan, böbrek dozimetrisi 2 boyutlu ve 3 boyutlu kantitatif görüntüleme yöntemleri ile analiz edilmiştir. Bu amaçla, 3 boyutlu yazıcı kullanılarak bir domuz böbreği içeren fantom hazırlanmıştır. 3 boyutlu yazıcı ile elde edilen böbreğin içine domuz SPECT/BT verileri ile uyumlu aktivite miktarı doldurulup bir fantom içine yerleştirilmiştir. Fantom arka plan aktiviteli ve arka plan aktivitesiz olarak iki farklı şekilde hazırlanıp hesaplamalar buna göre yapılmıştır. Fantom dozimetrisi hem çoklu SPECT/BT görüntülerine dayanan görüntü protokolü hem de çoklu planar görüntülemeleri ile bir SPECT/BT taramasının birlikte kullanıldığı (MP1S görüntüleme) görüntü protokolüne göre yapılmıştır Çoklu SPECT/BT ve MP1S görüntülemeye dayalı, arka plan aktiviteli fantomun için hesaplanan TIAC değerleri, çoklu SPECT/BT görüntülemeye dayalı domuz TIAC değerleri ile oldukça benzerlik göstermektedir. Ayrıca, 177Lu tedavilerinde geç görüntüleme zamanlarının dozimetri ve abzorbe edilen doz değerleri üzerindeki etkisini araştırmak için, son iki görüntüleme zamanı sırasıyla kullanılmayarak TIAC değerleri tekrardan hesaplandı ve karsılastrıldı. Domuzun çoklu SPECT/BT ve MP1S görüntülemesine bağlı olarak hesaplanan TIAC değerleri (tüm zaman noktaları dahil edildigilde) incelendiğinde, MP1S görüntülemenin kullanılmasının böbrek TIAC değerlerinin önemli ölçüde olduğundan daha düşük hesaplanmasına neden olduğu görülmüştür(1,4 kat). Oluşturulan zaman aktivite eğrisinden geç zaman noktalarının çıkarılmasıyla, bu faktör 2,4 kata kadar artmakta ve buna bağlı olarak TIAC belirsizlikleri de aynı oranda artmaktadır. Sonuç olarak, NET hastalarının tedavileri için PET/BT görüntüleme için 68Ga-OPS202 ve 177Lu-OPS201'in daha fazla değerlendirilmesi gerekmektedir. Özellikle agonistlerin ve OPS peptitlerinin biyokinetik, biyodağılım ve dozimetri açısından bire bir karşılaştırılması faydalı olacaktır. Ayrıca, geç tarama zaman noktalarının dozimetri üzerindeki etkisi, özellikle böbrek dozimetrisi için daha fazla dikkat gerektirmektedir.

Özet (Çeviri)

Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) is a molecular targeted radiation therapy involving the systemic administration of radiolabeled somatostatin receptor binding peptides designed to target with high affinity and specificity receptors overexpressed on tumors. Peptides are applied which either target as agonist (with internalization) or antagonist (little to no internalization). Recently, two novel antagonistic agents have been developed for clinical use: OPS202 and OPS201. 68Ga-labelled OPS202 is used for diagnostic purposes with positron emission tomography and 177Lu-labelled OPS201 is used for the therapy in patients with neuroendocrine tumors (NETs). Both agents are presently under clinical evaluation. Despite the very low internalization rate, the use of somatostatin receptor antagonists which target more binding sites on receptors are expected to result in higher specificity, more favorable pharmacokinetics and higher tumor retention and better visualization than the agonists. The main goal of this thesis was analyzing the biodistribution, biokinetics and internal dosimetry of the recently developed somatostatin receptor antagonists (OPS201 and OPS202) for therapeutic and diagnostic purposes in different species (mice, pigs and patients). In addition, an analysis of the influence of image quantification and the integration of time activity curves on kidney dosimetry in a pig model was carried out. Furthermore, extrapolation methods, which are used for predicting organ absorbed doses for humans based on preclinical animal models, were systematically compared for blood, liver, and kidneys of OPS201 injected species. Based on the OPS202 injected patients' investigations, 68Ga-OPS202 shows promising biodistribution and imaging properties with tumor contrast which is optimal one hour after injection of the radiotracer. OPS202 is well tolerated and delivers absorbed doses to organs that are lower than those by 18F-FDG and similar to other 68Ga-labeled somatostatin receptor ligands. As a result of 68Ga-OPS202 injection, the highest absorbed doses were observed in the urinary bladder (0.10 mGy/MBq) and kidneys (0.84 mGy/MBq). The calculated mean effective dose coefficient of 68Ga-OPS202 injected patients was 0.024 mSv/MBq (3.6 mSv for 150 MBq 68Ga-OPS202 injection) which is similar to other 68Ga-labeled compounds. Based on the OPS201 biokinetics and dosimetry investigations, after the injection of 177Lu-OPS201, a fast blood clearance of the compound is observed in the first phase (half-life: 1.83 h) for each species. 10 min after injection, less than 5% of the injected activity per milliliter of blood circulates in pigs and humans. The analysis of the mice, pig and preliminary patient data provides evidence that, patients enrolled in a phase 1 177Lu-OPS201 trial would not be at risk of overexposure. Based on our results, for 177Lu labelled studies, late time points after 72 h have a great impact on absorbed dose calculations. That is why follow-up times especially at late time points (more than 72 h) are required for the time-integrated activity coefficient (TIAC) calculations in order to represent the area under the curve appropriately and to analyze both biokinetics and dosimetry accurately. In addition, to find the most adequate extrapolation methods that minimize the interspecies differences of dosimetry data, several extrapolation methods from animal to human have been tested. For OPS201 time scaling or combination of relative mass and time scaling results in most similar TIAC values, if the organ mass ratios between the species are high. In time scaling, the scan/sampling time is scaled by using the ratio of the whole body masses of the respective species. In relative mass scaling, the TIACs are scaled based on the ratio of the whole body and organ mass of respective species. Other methods tested showed higher deviations. For the study on the influence of image quantification and the choice of the optimal scanning time points, a study in a pig model, which was performed in collaboration with Aalborg University and Octreopharm Sciences GmbH, was reanalyzed. As kidneys are organs-at-risk in PRRT with 177Lu-labelled peptides, several quantification methods, based on 2D and 3D quantitative imaging were chosen. For this purpose, a 3D printed pig kidney phantom was prepared and measured with/without background activities representing the activities in the pig SPECT/CT scans. The phantom dosimetry data based on multiple SPECT/CT images and based on multiple planar images in combination with one SPECT/CT scan (MP1S Imaging) were compared to the pig dosimetry. The calculated TIACs of the phantom with background based on multiple SPECT/CT and MP1S imaging were quite similar to the multiple SPECT/CT based pig TIAC. In addition, in order to investigate the effect of late time points on dosimetry and absorbed dose values in 177Lu therapies, the difference, associated with eliminating the late two scan time points, on the TIACs was analyzed. When the TIACs (including all time points) of the pig based on multiple SPECT/CT and MP1S imaging were investigated, the use of MP1S imaging results in considerably lower TIAC values to the kidney (by a factor of 1.4). With eliminating late time points from the created time activity curve, the factor increases up to 2.4 times with a corresponding increase in TIAC uncertainties. As a consequence, further evaluation of 68Ga-OPS202 for PET/CT imaging and 177Lu-OPS201 for the treatments of NET patients is necessary. In particular, a head-to-head comparison of agonists and OPS peptides with respect to biokinetics, biodistribution and dosimetry would be helpful. In addition, the influence of the late scan time points on dosimetry needs further attention in particular for kidney dosimetry.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    1003805

    Implementation of precise point positioning ambiguity resolution technique using multi-GNSS observable-specific bias products

    Belirsizlik çözümlü hassas nokta konumlama yönteminin çoklu-GNSS gözlem-spesifik yanlılık ürünleri ile uygulanması

    HİLMİ CAN DELİKTAŞ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Jeodezi ve FotogrametriHacettepe Üniversitesi

    Geomatik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. METİN NOHUTCU

  2. Tez No

    671561

    Design and implementation of high power GaN amplifiers with nonlinear optimization techniques

    Doğrusallaştırılmış yüksek güçlü GaN kuvvetlendiricilerin tasarımı ve gerçeklemesi

    LIDA KOUHALVANDI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İSMAİL SERDAR ÖZOĞUZ

  3. Tez No

    773584

    Systematic design optimization and implementation of line-start synchronous reluctance machine for down-hole submersible water pump applications

    Su altı dalgıç pompa uygulamaları için doğrudan yol vermeli relüktans motorunun sistematik olarak tasarım optimizasyonu ve gerçeklemesi

    DİDEM TEKGÜN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Elektrik ve Elektronik MühendisliğiAbdullah Gül Üniversitesi

    Elektrik ve Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İRFAN ALAN

  4. Tez No

    152552

    Desing and implementation of an object-oriented mathematical programming environment based on an object-oriented framework for optimization systems

    Eniyieme sistemleri için nesne tabanlı bir yapıya dayalı nesne tabanlı matematiksel programlama ortamının tasarımı ve geliştirilmesi

    ILGAZ SUNGUR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2004

    Endüstri ve Endüstri MühendisliğiBoğaziçi Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TAMER ÜNAL

  5. Tez No

    199358

    A C++ implementation and evaluation of alternative plan generation for multiple query optimization

    Çoklu sorgu optimizasyonu için C++ dilinde alternatif plan üretme metotlarının gerçekleştirilmesi ve karşılaştırılması

    DİLİXİATİ ABUDULA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2006

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AHMET COŞAR

Geri Dön