Geri Dön

Investigation of the effect of reduced MOB2 expression on the olaparib response of PARP1/2 inhibitor-resistant cancer cells

PARP1/2 inhibitör dirençli kanser hücrelerinin olaparib yanıtında azalan MOB2 ekspresyonunun etkisinin araştırılması

PDF İndir

  1. Tez No: 705153
  2. Yazar: SIDIKA AÇIKGÖZ
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ RAMAZAN GÜNDOĞDU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Bingöl Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

PARP enzimleri DNA tek zincir kırık onarımı dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte rol oynamaktadır. PARP aktivitesinin inhibisyonu, özellikle DNA replikasyonu esnasında DNA çift zincir kırıklarına dönüşen DNA tek zincir kırıklarının birikmesine neden olur. Homolog rekombinasyon DNA çift zincir onarım yolağından yoksun olan kanser hücreleri, DNA kırıklarının tehlikeli birikimlerinden dolayı PARP inhibisyonuna karşı yüksek hassasiyet kazanmaktadır. Çeşitli PARP inhibitörleri klinikte etkili bir şekilde kullanılmasına rağmen, neticede çoğu hastada gelişen PARP inhibitör direnci klinik başarıyı sınırlandırmaktadır. Bu nedenle, farmakolojik olarak önem arz eden çeşitli hücresel hedeflerin ve prediktif biyobelirteçlerin tanımlanması, PARP inhibitörleriyle gerçekleştirilen güncel tedavi stratejilerini güçlendirebilir. hMOB2 proteini, homolog rekombinasyon onarım mekanizmasını destekleyen potansiyel bir DNA hasar yanıt regülatörüdür. Bundan dolayı, hMOB2-defektif kanser hücreleri PARP inhibisyonuna karşı hassas hale gelmektedir. Bu araştırmada, hMOB2 işlevsizliğinin, PARP inhibitör tedavisine dirençli kanser hücrelerini de PARP inhibisyonuna karşı hassas hale getirip getirmeyeceği araştırıldı. Araştırma sorularımızın test edilmesi için memeli hücre kültürü ve çeşitli moleküler biyoloji teknikleri kullanıldı. Deneylerimizde, U2OS osteosarkoma kanser hücreleri ve klinikte yaygın bir şekilde kullanılan PARP inhibitörü olaparib kullanıldı. PARP inhibitörüne dirençli klonların (U2OS/PIR) oluşturulması amacıyla U2OS hücreleri sürekli olarak artan dozlarda olaparib tedavisine maruz bırakıldı. hMOB2 ve p53 ekspresyonlarında bir fark gözlenmemesine rağmen, ilginç bir şekilde, parental hücrelere kıyasla, U2OS/PIR hücrelerinde p21 protein miktarının önemli oranda arttığı gözlendi. Azalan hMOB2 ifadesinin, olaparib tedavisi uygulanmaksızın U2OS/PIR hücrelerinin sağ-kalımını azalttığı belirlendi. hMOB2 ve PARP aktivitelerinin ikili inhibisyonunun, dirençli kanser hücrelerini olaparib tedavisine karşı daha hassas hale getirdiği ortaya çıkarıldı. Sonuç olarak, gerçekleştirdiğimiz deneyler PARP inhibisyonuna karşı, hMOB2 proteininin sadece parental hücrelerin değil aynı zamanda PARP inhibitörüne dirençli kanser hücrelerinin de sağ-kalımını destekleyici bir faktör olabileceğini göstermiştir.

Özet (Çeviri)

PARP enzymes play significant roles in various cellular processes, including DNA single-strand break repair. Inhibition of PARP activity results in the accumulation of DNA single-strand breaks, which are eventually converted to DNA double-strand breaks, especially during DNA replication. Cells with deficient homologous recombination DNA double-strand break repair pathway are hypersensitive to PARP inhibitors due to deleterious accumulation of DNA breaks. Although several PARP inhibitors have been effectively used in the clinic, PARP inhibitor resistance that ultimately develops in most patients limits clinical success. Therefore, identification of pharmacologically important cellular targets and predictive biomarkers may ameliorate the current treatment strategies with PARP inhibitors. hMOB2 protein is a potential DNA damage response regulator that supports homologous recombination repair mechanism. hMOB2-defective cancer cells, thus, become sensitive to PARP inhibition. In this research, it was investigated whether hMOB2 deficiency may also render PARP inhibitor-resistant cancer cells selectively sensitive towards PARP inhibition. Mammalian cell culture and various molecular biology techniques were used to dissect our research questions. U2OS osteosarcoma cancer cells and olaparib, a potent PARP inhibitor widely used in the clinic, were employed in our experiments. U2OS cells were subjected to continuously increased doses of olaparib to establish PARP inhibitor-resistant clones (U2OS/PIR cells). Interestingly, p21 protein levels were dramatically elevated in U2OS/PIR cells compared to parental counterparts, although no difference was observed in p53 and hMOB2 expressions. Notably, hMOB2 silencing significantly reduced the survival of U2OS/PIR cells in the absence of olaparib. Dual inhibition of hMOB2 and PARP activities further sensitized resistant cancer cells towards olaparib treatment. Taken together, our experiments revealed that, against PARP inhibition, hMOB2 protein is likely to be an important factor that supports not only parental cells but also PARP inhibitor-resistant cells to survive.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    592452

    Farklı oranlarda kullanılan yağı azaltılmış badem posasının tarhananın fizikokimyasal ve reolojik özelliklerine etkisinin araştırılması

    Investigation of the effect of reduced-fat almond pulp used at different proportions on the physico-chemical and rheological features of tarhana

    EZGİ ŞENSOY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Gıda MühendisliğiOrdu Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZEKAİ TARAKÇI

    PROF. DR. HASAN TEMİZ

  2. Tez No

    575097

    Mikrodalga desteği ile indirgenmiş grafen oksit sentezinde üretim parametrelerinin etkisinin incelenmesi

    Investigation of the effect of production parameters on microwave assisted reduced graphene oxide synthesis

    GÜL KAYA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Mühendislik BilimleriMersin Üniversitesi

    Nanoteknoloji ve İleri Malzemeler Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÖNDER ALBAYRAK

  3. Tez No

    201560

    Investigation of the effect of crystal thickness on the spatial resolution and linearity of a PEM detector using an artificial neural network based positioning algorithm

    Kristal kalınlığının PEM detektörünün uzamsal çözünürlüğüne ve doğrusallığa etkisinin yapay sinir ağları temelli bir pozisyonlama algoritması kullanılarak araştırılması

    DİDAR TALAT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2007

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALBERT GÜVENİŞ

  4. Tez No

    269091

    Investigation of the effect of semi-geodesic winding on the vibration characteristics of filament wound shells of revolution

    Filament sargı ile üretilen dönel kabuk yapılarda yarı-jeodezik sarımın kabuk yapılarının titreşim özelliklerine olan etkisinin incelenmesi

    CAN SERKAN İBRAHİMOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    Havacılık ve Uzay MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Havacılık ve Uzay Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALTAN KAYRAN

  5. Tez No

    659590

    Investigation of the effect of colour masterbatch addition on the physical, mechanical and thermal properties of recycled polyethylene terepthalate fibers

    Renkli boya masterbatchi eklentisinin geri dönüşüm polietilen tereftalat elyafının fiziksel, mekaniksel ve termal özelliklerine etkisinin incelenmesi

    NİMET KÖLEOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Tekstil ve Tekstil MühendisliğiGaziantep Üniversitesi

    Tekstil Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET DAŞDEMİR

Geri Dön