Design, synthesis and investigation of in vitro therapeutic effects of silicon-substituted xanthene based phototheranostic agents
Silisyum-ksanten tabanlı fototeranostik ajanlarının tasarımı, sentezi ve terapötik etkilerinin incelenmesi
- Tez No: 679805
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SAFACAN KÖLEMEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Etkili kanser tedavisi araştırmaları için sarf edilen büyük çabaya rağmen, kanser dünya çapında en çok ölüme sebep olan önemli bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Tümör heterojenliği, metastaz ve tedaviye direnç, kanser tedavisinin terapötik etkinliği sınırlayan başlıca problemler arasındadır. Terapötik etkinin gerçek zamanlı görüntüleme ile birleştirildiği teranostik yöntem, bu zorlukları azaltmak için gelişen bir modalitedir. Teranostik etki için kullanılan yöntemlerden biri fotodinamik terapinin (FDT) floresan görüntüleme ile kombinasyonudur. Günümüzde, FDT invaziv olmayan tedavi, düşük sistematik toksisite, ihmal edilebilir ilaç direnci ve tümöre karşı bağışıklık sistemi aktivasyonu sundukları için son derece umut verici bir yöntem olarak kabul edilmiştir. FDT aktivitesi, fotoduyarlaştırıcı ajan, ışık ve moleküler oksijen (3O2) ile etkileşimi sonucunda sitotoksik reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretilmesini içerir. Sadece ışık varlığında terapötik etkinin açığa çıkması yönteme seçicilik kazandırması açısından önemlidir. Fakat, kullanılan ışığın penetrasyon derinliğinin dokulara ulaşmada yetersiz oluşu bu yöntemin kinikte yaygın bir şekilde kullanılmasını engelleyen sebepler arasındadır. Bu nedenle, mevcut zorlukları ortadan kaldırabilecek fotoduyarlaştırıcıların geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada gelişmiş özelliklere sahip yeni fototeranostik ajanların geliştirilmesi üzerinde durulmuştur. Bu çalışmanın ilk bölümünde, silikon yerleştirmeli floresein (SF) iyot ile modifiye edilerek elde edilen SF-I ilk SF tabanlı ve umut verici fototeranostik özelliklere sahip fotoduyarlaştırıcı molekül olarak literatüre kazandırılmıştır. İlk olarak, SF-I ajanının fotofiziksel özellikleri araştırılmış olup kızıl bölgeye kayan absorpsiyon ve yüksek singlet oksijen kuantum verimi (%45'e kadar) elde edilmiştir. Sonrasında, ilgili ajanın sitotoksik ve floresans görüntüleme etkinliği MDA-MB-231 ve HCT116 kanser hücre hatlarında in vitro çalışılmış ve fototeranostik etkisi gösterilmiştir. Fenol grubunun kimyasal modifikasyonu ile SF-I ajanının kanser seçiciliği sağlayabilecek ajnların eldesi mümkün görünmektedir. Çalışmanın ikinci kısmında, kanser seçiciliği yüksek bir fototeranostik ajan elde etmek amaçlanmıştır. Bunun için, silikon yerleştirmeli ksanten iskeleti olan Tokyo Magenta (TM) yapısı iyot ve H2S (hidrojen sülfür) seçici grubun eklenmesiyle kanser seçici bir fototeranostik ajan haline getirilmiştir (TM-I-H2S). Ajanın, H2S ile aktifleşmesinden sonra yüksek singlet oksijen (%34) ve floresans kuantum verimlerine (%34) sahip olduğu ispatlanmıştır. Bunun üzerine, ilgili ajanın fototeranostik etkinliği HCT116 kanser ve MDA-MB-231 sağlıklı hücre hattında çalışılmıştır. TM-I-H2S'in H2S varlığında singlet oksijen oluşumunu indüklediği ve eş zamanlı olarak floresan görüntüleme imkanı sağladığı gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
Cancer remains to be major public health problem and leading cause of mortality worldwide despite extensive efforts to develop effective cancer therapeutic methods. Tumor heterogeneity, metastasis and therapy resistance are among the major problems limiting therapeutic efficacy. The combination of therapeutic action with diagnostic imaging known as theranostic action is a developing modality to address these challenges. So far photodynamic therapy (PDT) has been accepted as highly promising methods as it offers non-invasive treatment, low systemic toxicity, negligible drug resistance and immune system activation against the tumor. PDT involves the generation of cytotoxic reactive oxygen species (ROS) through the interaction of a photosensitizer (PS), light and molecular oxygen (3O2). However, there are some obstacles of PDT including limited penetration depth of incident light through tissues hindering the widespread application in clinical studies. Therefore, the development of PSs to address current challenges is in great importance. Herein, this thesis put emphasis on development of new phototheranostic agents with improved properties. In the first part, SF-I, iodinated derivative of silicon fluorescein (SF), was introduced as the first example of SF based PDT agent, which holds great promise as a small molecule-based theranostic agent. Photophysical properties and singlet oxygen generation of SF-I in aqueous solutions was evaluated and found to be promising in phototheranostic applications with red shifted absorption and high singlet oxygen quantum yield up to 45%. Cytotoxicity and fluorescent imaging potential of SF-I in vitro was evaluated in two different (MDA MB-231, HCT-116) cancer cell lines. Novel designs based on SF-I to increase selectivity towards cancer cells are easy to apply by substitution through phenolic groups in the structure. In the second part, our aim was to design an activatable phototheranostic agent. In this direction, another silicon-xanthene core Tokyo Magenta (TM) was converted into theranostic agent by modifying structure with iodine and a H2S cleavable cage group. High singlet oxygen quantum yield (34%) and fluorescence quantum yield (34%) of TM-I-H2S after activation with H2S makes it a great candidate for theranostic applications. Phototheranostic efficacy of TM-I-H2S was studied in colorectal cancer cells (HCT116) and triple-negative breast cancer (MDA MB-231). It was concluded that, TM-I-H2S can induce singlet oxygen production in cancer cells with high H2S level and allows fluorescent imaging at the same time.
Benzer Tezler
- Akut promyelositik lösemi hücre hattı (HL-60) ve normal insan lenfosit hücre kültüründe idarubisin sitotoksisitesine karşı bromelainin etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of bromelain versus cytotoxicity of idarubicin to on acute promyelocytic leukemia cell line (HL-60) and normal human lymphocyte cell culture
ABDULLAH TAŞKIN
Doktora
Türkçe
2017
HematolojiGaziantep ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET TARAKÇIOĞLU
- Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi
Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods
GÜLŞAH AYDIN
Doktora
Türkçe
2020
Biyofizikİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Fotodinamik terapi ve manyetik rezonans görüntüleme kontrast ajanı olarak teranostik amaçlı ftalosiyaninlerin sentezi
Phthalocyanine complexes as theranostic agents for magnetic resonance imaging and photodynamic therapy
DUYGU AYDIN TEKDAŞ
- Application of metal organic frameworks (MOFs) in drug delivery
Metal organik kafeslerin ilaç salımında uygulamaları
MEHRAN ALIARI MIAVAGHI
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET SİRKECİOĞLU
- Design and synthesis of complex biomacrolecules and their use in various applications
Karmaşık biyomakromoleküllerin tasarımı, sentezi ve değişik uygulamalarda kullanımı
SEVİM MANOLYA KUKUT
Doktora
İngilizce
2012
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. OKŞAN KARAL-YILMAZ
PROF. DR. YUSUF YAĞCI