In silico analysis of coding single-nucleotide polymorphism (SNP)'s in glucocerebrosidase (GBA) gene and their impact on the biological functions of the cell
Glukoserebrosidaz (GBA) genindeki kodlanan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) in siliko yöntemler ile analiz, ve hucrenin biyolojik fonksiyonları üzerindeki etkisi
- Tez No: 642046
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZLEM KUTLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Biyoloji, Medical Biology, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Gaucher hastalığı (GH, ORPHA355) nadir görülen, otozomal resesif geçişli bir genetik hastalıktır, ve GBA1 gen mutasyonlarının etkisi sonucu lizozomal enzim olan glukoserebrosidazın (GCase) yetersizliğinden kaynaklanmaktadır. Bu tür koşullar, lizozomlarda, GCase substratı olan glukosilseramidin büyük miktarda birikimi yoluyla GH'ye yol açmaktadır. Bu araştırmada, çeşitli biyoinformatik algoritmalarını uygulayarak GBA1 genindeki, Gaucher Hastalığına bağlı en sık görülen tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) analiz edilmiştir. Ayrıca, GH bağlantılı zararlı SNP'ler spektrumu içerisinde L296V mutasyonunu sınıflandırılmıştır ve karakterize edilmiştir. Bununla beraber, lizozomlarım yeniden asitleştirilmesinden sonra in vitro enzimatik aktivitede bir artış gösterilmiştir ve mutant GCase'lerin sabit pH deneylerine tepkileri değerlendirilmiştir. Araştırmalarımız sonucu, L296V, N370S, L444P ve D409H varyantlarının, farklı seviyelerde hidroliz bozukluğu, üçüncül yapı dengesizliği, aktivasyon yetersizliği ve GCase proteininin taşınmasının yanı sıra enzimatik verimlilik azalması gibi farklı niteliklerdeki etkilere yol açtığı görülmüştür. Fakat, ekspresyon seviyesi arttırılmış hidrojen pompaları (V-ATPases) yoluyla lizozomların yeniden asitleştirilmesi sonucu azalmış stabilitenin ve enzimatik aktivitenin geri kazanıldığı görülmüştür. Bu bulgular, Gaucher Hastalığının lizozomal yeniden asitleştirme yoluyla terapötik uygulamaları için bir araştırma arka planı önermektedir ve gelecekteki çalışmalar için genişletilebilecek potansiyel taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
Gaucher disease (GD, ORPHA355) is a rare, autosomal recessive genetic disorder. It is caused by an insufficiency of the lysosomal enzyme, glucocerebrosidase (GCase), due to the severity of GBA1 gene's mutations. Such conditions lead to GD through massive accumulation of GCase substrate, glucosylceramide, in the lysosomes. Accordingly, this research analyzed the most frequent Gaucher Disease-linked single nucleotide polymorphisms (SNPs) on the GBA1 gene by applying various bioinformatics algorithms. We have classified and characterized the L296V mutation in the GD-linked deleterious SNPs spectrum. We also showed an increase in in-vitro enzymatic activity after lysosomal reacidification and evaluated the mutant GCases' reactions to constant pH experiments. Our results showed that L296V, N370S, L444P, and D409H variants are harmful mutations with different levels of hydrolysis disturbance, tertiary structure unbalance, activation interruption, and transportation of the GCase protein as well as enzymatic efficiency reduction. Yet, we have seen lysosomes' reacidification by over-expressing hydrogen pumps (V-ATPases), which reverted the decreased stability and increased enzymatic activity. These findings may suggest a research background for the therapeutic applications of Gaucher Disease through lysosomal re-acidification, and can be extended for future studies.
Benzer Tezler
- Amiloidojenik yolak ile ilişkili genlerdeki kodlayan bölgedeki tek nükleotid polimorfizmlerinin ın silico analizi
In silico analysis of single nucleotide polymorphisms in the coding regions of the genes associated with the amyloidogenic pathway
MUHAMMET FURKAN AÇIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Genetikİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MERVE ALAYLIOĞLU
- Obezite ve tip 2 diyabette önemli rol oynayan adaypolimorfizmlerin ve ait oldukları genlerin tespit edilerek sebep olangenlerin ın silico analizi
Başlık çevirisi yok
ÖZGE ÖNLÜTÜRK AYDOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Genetikİstanbul Medeniyet ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TURGAY ÇAKMAK
- Otizm spektrum bozukluğu ile ilişkili bazı genlerdeki SNP'lerin biyoinformatik analizi
Bioinformatic analysis of SNPs in some genes associated with autism spectrum disorder
KÜBRA ÇORUH KINALI
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
NörolojiÜsküdar ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MESUT KARAHAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ÖZKAN OKTAY
- Cilt bakım ürünlerinin formülasyonunda potansiyel bir bileşen olarak doğal antimikrobiyal peptit üretimi
Production of natural antimicrobial peptide as a potential ingredient in the formulation of skin care products
TUĞBA TEKER
Doktora
Türkçe
2023
Biyoteknolojiİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLRUH ALBAYRAK
PROF. DR. KADİR TURAN
- Otozomal dominant peters anomalisi tanısı alan bir ailede yeni gen araştırması
Identification of molecular pathology of peters' anomaly segregating in a large autosomal dominant family
CAN KOŞUKCU
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
GenetikHacettepe ÜniversitesiBiyoenformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE NURTEN AKARSU