Quantitative genetics of larval starvation resistance in drosophila melanogaster
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- Tez No: 607783
- Danışmanlar: PROF. DR. ERNST HAFEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Fizyoloji, Zooloji, Genetik, Physiology, Zoology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Eıdgenossısche Technısche Hochschule Zurıch (eth)
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Natürliche Populationen sehen sich oft mit Nährstoffmangel konfrontiert. Die Physiologie der Anpassung an Hunger ist für evolutionäre Studien von Interesse und hat Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Tiere decken ihren Energiebedarf normalerweise dadurch, dass sie ihre Nahrung verstoffwechseln. Wenn der Zugang zu Lebensmitteln begrenzt ist, müssen sie ihre körpereigenen Energiereserven zurückgreifen, um zu überleben. Die Fähigkeit von Organismen, längere Zeit mit knappen Nahrungsmittelressourcen auszukommen, nennt man Hungerresistenz. Sie wird letztendlich durch das Gleichgewicht zwischen Energiezufuhr und -verbrauch bestimmt. Modellorganismen wie Drosophila melanogaster bieten Möglichkeiten, die physiologischen Reaktionen auf Hunger zu untersuchen und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu bestimmen. Obwohl sich während der Evolution die Arthropodenlinie von der Wirbeltierlinie vor mehr als 600 Millionen Jahren getrennt hat, deuten genetische, molekulare und verhaltensbiologische Analysen darauf hin, dass Drosophila und der Mensch sich nicht so unähnlich sind. Studien mit Drosophila haben gezeigt, dass die Hungerresistenz eng mit anderen Merkmalen wie den Nährstoffreserven, der Lebensdauer und den Resistenzen gegen andere Stressfaktoren korreliert. Hungerresistenz steht jedoch im Konflikt mit der Fruchtbarkeit. Diese Korrelationen sind evolutionär bestimmt und haben eine genetische Basis. Mithilfe genetischer Untersuchungen konnten viele Gene identifiziert und charakterisiert werden, die eine Rolle in der Hungerresistenz in adulten Fliegen spielen. Trotz dieser Fortschritte sind noch immer viele Komponenten der Mechanismen, die an der Hungerresistenz beteiligt sind, unbekannt. Auch ist grösstenteils noch immer unklar, wie die Komponenten miteinander oder mit den Umweltbedingungen zusammenwirken. Es wird angenommen, dass ein komplexes Merkmal, wie die Hungerresistenz, aus den Wirkungen von mehreren Genen und ihrer Wechselwirkung mit Umweltfaktoren entsteht. Solche Merkmale werden auch als quantitative Merkmale bezeichnet, da sie eine kontinuierliche Verteilung von Phänotypen aufweisen. Die genetische Basis der quantitativen Merkmale kann mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) untersucht werden, bei denen genetische Varianten über das gesamte Genom auf Assoziation mit der phänotypischen Variation einer Population untersucht werden. Die assoziierten, genetischen Loci werden dann in Folgeuntersuchungen auf ihre Kausalität getestet. Aufgrund sinkender Kosten der Genomsequenzierung und der Erzeugung von genetischen Referenzpopulationen wurden GWASs auch in Drosophila 7 melanogaster möglich. Eine dieser Populationen ist das Drosophila genetic Reference Panel (DGRP), das wir verwendet haben, um die genetische Basis der Hungerresistenz in einem frühen Larvenstadium zu untersuchen. Um den Einfluss möglicher störender Umweltfaktoren zu minimieren, vereinheitlichten wir die Kulturbedingungen und den Versuchsaufbau. Wir untersuchten die Hungerresistenz in 129 DGRP Linien und fanden erhebliche genetische Variation. Weiterhin fanden wir genetische Korrelationen zwischen larvaler Hungerresistenz und dem Triglyceridspiegel, der Alkoholempfindlichkeit sowie zwischen Hungerresistenz und mehreren Merkmalen körperlicher Bewegung. Mithilfe der GWAS identifizierten wir 94 genetische Varianten, von denen sich die meisten in Introns und intergenischen Regionen befinden, möglicherweise also regulatorische Funktionen haben. Wir fanden 62 assoziierte Gene mit unterschiedlichen Funktionen, was die vielschichtigen Ursachen der Hungerresistenz verdeutlicht. Einige dieser Kandidatengene sind an der Hungerresistenz, an der Regulation des Metabolismus und am Fressverhalten beteiligt. Andere der identifizierten Gene haben menschliche Homologe, die mit Stoffwechseleigenschaften und Erkrankungen wie Übergewicht, BMI oder Blutfettwerten assoziiert sind. Aufgrund der evolutionären Konservierung der wichtigsten physiologischen und metabolischen Vorgängen können die Ergebnisse dieses Projekts Auswirkungen weit über Drosophila hinaus haben.
Özet (Çeviri)
Natural populations are very often confronted with reductions in nutrient levels. The physiology underlying the adaptation to starvation is of interest for evolutionary studies and has impacts on human health. Animals normally supply their energy demands by metabolizing their food, but when the access to food is limited, they need to use their internal energy reserves. The ability to tolerate prolonged periods of scarce food conditions, which is termed starvation resistance, is determined by the balance between energy supplies and expenditure. Model organisms, such as Drosophila melanogaster, provide opportunities to study the physiological responses to starvation and determine the underlying molecular mechanisms. Although during evolution, the arthropod lineage separated from the vertebrate lineage more than 600 million years ago, genetic, molecular and behavioral analyses suggest that Drosophila and humans are not that unrelated. Studies using Drosophila have shown that starvation resistance is correlated positively with nutrient reserves, lifespan and other stress resistance traits, and negatively with fertility. These correlations are evolutionarily derived, and have a genetic basis. Classical genetic screens and candidate-gene-based studies have identified various genes involved in starvation resistance; however, many components of the molecular mechanisms functioning in starvation resistance, and the interactions of these components with each other and with the environment remain unclear. A complex trait such as starvation resistance depends on the actions of multiple genes and their interaction with environmental factors. Such traits are also called quantitative traits because they exhibit a continuous distribution of phenotypes. The genetic basis of quantitative traits can be studied using genome-wide association studies (GWAS), where genetic variants across the whole genome are tested for association to phenotypic variation in a population. Associated genetic loci are then tested for causality in follow-up studies. Recently, GWASs became feasible also in Drosophila melanogaster, owing to the generation of genetic reference populations and the corresponding sequence information. One of these populations is the Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP), which we used to dissect the genetic basis of starvation resistance at an early larval stage. We standardized the experimental setup to minimize potential confounding effects of environmental determinants and phenotyped 129 DGRP lines, detecting substantial genetic variation. We also found genetic correlations between larval starvation resistances and triglyceride levels, alcohol sensitivity, 5 and locomotory behavior. The GWAS identified 94 genetic variants, most of which are located in intronic and intergenic regions, potentially playing regulatory roles. We also identified 62 associated genes, the functions of which are diverse, illustrating the complex etiology of the trait. Some of these candidate genes are involved in starvation responses, regulation of metabolism and feeding behavior, and some of them have human homologs that are associated with metabolic traits and diseases, such as obesity, BMI, blood lipids, etc. Given the evolutionary conservation of major physiological and metabolic pathways, the results of this project will likely have implications beyond Drosophila.
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