Protein kinaz C inhibitörlerinin kanser kemoprevensiyonundaki yeri
Cancer chemopreventive effect of protein kinase C inhibitors
- Tez No: 59384
- Danışmanlar: PROF. DR. SELİM BADUR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Neoplazmlar, Protein kinaz C, Neoplasms, Protein kinase C
- Yıl: 1997
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
ÖZET Hücre çoğalması ve transformasyonu gibi olaylara etki eden büyüme faktörleri ve onkogenlerin işlevine aracılık eden hücrelerarası sinyalleşme sistemleri, premalign hücrelerin invaziv bir kansere dönüşmesini önlemeyi amaçlayan kemopreventif ajanların geliştirilmesi için potansiyel hedefler sunmaktadır. Tümör promoter TPA için hücredeki en önemli reseptör PKC enzimidir.ODC indüksiyonunda ve deri tümörlerinin promosyonunda TPA sinyalleşmesinin rolünü ortaya koymak üzere ve her birinin kemopreventif potansiyelini belirlemek amacıyla Ca2+'a bağımlı PKC aktivitesini inlıibe ettiği bilinen bir seri inhibitor madde kullanıldı. Bu inhibitörlerin Ca:~'a bağımlı olan ve Ca2+'a bağımlı lmayan PKC aktivitesini %50 oranında inhibe ettiği konsantrasyon (IC.so): sfîngozin ve trifloperazin içini OOjiM; klomifen ve klorpromazin için 0.3^ıM; gosipol için İmM ve kremofor için >lmM idi. Klorpromazin, sfîngozin ve gosipolTPA ile birlikte CD-1 farelerin derisine uygulandığında ODC indüksiyonunu %90rm üzerinde bir etkinlikle baskıladığı görüldü.PKC inlıibitörlerinden trifloperazin ve kremofor TPA'ya bağlı ODC aktivitesini %75 ve %65 baskılarken, klomifen sadece °o29 oranmda etki gösterdi. CD-1 farelerde deri tümörleri inisiyasyon-promosyon (DMBA-TPA) protokolü ile oluştııruldu.PKC iıılıibitörleri bu protokolde TPA ile birlikte promosyon süresi boyunca lumol olarak uygulandı. 20. promosyon haftasında fare başına düşen tümör sayıları; kontrol 1 1.2; gosipol 3.0 (pO.001); sfîngozin 2.5 (pO.001); klomifen 5.0 (p<0.01);klorpromazin 6.8 (p<0.09); kremofor 2.4 (pO.001); trifloperazin 6.2 (p<0.14) idi. Bu sonuçlar PKC enziminin kemopreventif ilaç geliştirmede bir hedef enzim olduğunu gösterdi. İn vitro ve in vivo mutagenisite denemelerinde sfîngozin.klomifen, gosipol ve kremoforun genotoksik etkileri saptanmadı. Tekrarlanan tümör promosyonu deneylerinde PKC inhibitörlerinin güçlü kemopreventif etkileri bulunduğu doğrulandı ve PKC aktivasyonunun ODC indüksiyonu ve tümör promosyonunda önemli rol oynadığı sonucu tekrar vurgulandı.
Özet (Çeviri)
SUMMARY The intracellular signalling pathways that mediate the effects of growth factors and oncogenes on cell growth and transformation offer potential targets for the development of chemopreventive agents that prevent the progression of premalignant cells to invasive cancer. PKC is a major receptor for the mouse skin rumor promoter TPA. In order to elucidate the role of PKC activation in TPA signalling of ODC induction and skin tumor promotion and to determine whether they have any chemopreventive potential we searched the effects on these processes of several structurally unrelated compaunds known to inhibit Ca2+ dependent PKC activity. The concentrations of these inhibitors needed to inhibit both Ca2+ dependent and Ca2+ independent mouse brain PKC activity by %50 (IC50) were (in order of decreasing potency): sphingosine and trifluoperazine, 100 jiM; clomiphene and chlorpromazine, 0.3 mM; gossypol 1 ıııM and cremophor >1 mM. Application of chlorpromazine, sphingozine and gossypol in conjunction with TPA to the skin of female CD-I mice inhibited the induction of soluble mouse epidermal ODC activity by over 90%. PKC inhibitors trifluoperazine and cremophor inhibited TPA induced ODC activity by 75-65 %, while clomiphene inhibited it by only 29%. Mouse skin tumors in female CD-I mice were elicited by the initiation-promotion protocol (DMBA-TPA). The PKC inhibitor (Ijimol) was applied in conjunction with twice weekly applications of TPA to mouse skin. At 20 weeks of promotion treatment, the number of papillomas per mouse were: control,! 1.2: gossypol,3.0 (p<0.00); sphingosine, 2.5 (p<0.00); clomiphene, 5.0 (p<0.01); chlorpromazine, 6.8(p<0.09); cremophor, 2.4 (p<0.00); trifluoperazine 6.2 (p<0.14). These results indicated that PKC is a target enzyme for chemopreventive drug development. Both in vitro and in vivo mutagenicity assays indicated no genotoxic potential of sphingosine, clomiphene, gossypol and cremophor. In the repeated tumor promotion experiment the highly effective chemopreventive activity of PKC inhibitors confirmed and also the inhibitors inhibiting both the induction of ODC activity and skin tumor promotion by TPA implied the role of PKC activation in these processes.
Benzer Tezler
- T hücre yanıtında sulfasalazinin hücre fonksiyonu ve haberleşme sistemi üzerine etkisi
The Effects of sulphasalazine on cellular function and signalling system in T-cell response
TÜRKER KUTLUAY
- Activity of protein kinase C as a function of in-vivo and in-vitro ageing in human skin fibroblast and the role of antioxidants
İn-vivo ve in-vitro yaşlanmanın bir fonksiyonu olarak insan deri fibroblastlarında protein kinaz C aktivitesi ve antioksidanların rolü
HATİCE DUYGU ONAT
Yüksek Lisans
İngilizce
1998
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. S. HÜVEYDA BAŞAĞA
- D-alfa-Tokoferol`ün düz kas hücresi üzerine olan etkisinin in vivo olarak incelenmesi ve bunun aterosklerozdaki önemi
Başlık çevirisi yok
ÖNDER ŞİRİKÇİ
- İzole perfüze sıçan kalbinde asetilkolinin etki mekanizmaları
Effect mechanisms of acetylcholine in isolated perfused rat hearts
SADİYE ATEŞ
