Investigation of chromatinchromatin interaction of glioma risk locus at 8q24.21 by chromosome conformation capture techniquesand effects of idh mutations
Kromozom konformasyonu yakalama teknikleriyle 8q24.21 bölgesindeki glioma risk-lokus alanlarının kromatin-kromatin etkileşimlerinin belirlenmesi ve İDH mutasyonunun etkisinin araştırılması
- Tez No: 576767
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Beyin neoplazmları, Glioma, Kromatin, Mutasyon, Neoplazmlar, İzositrat dehidrogenaz, Brain neoplasms, Glioma, Chromatin, Mutation, Neoplasms, Isocitrate dehydrogenase
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Beyin tümörleri zayıf teşhisi olan ve her yıl dünyada binlerce insanın ölümüne neden olan vakalardır. Beyin tümörleri arasında en yaygın olarak görülenler gliomalardır. Bugüne kadar, gliomalarla ilişkilendirilen pek çok mutasyon olmasına ragmen IDH (İzositrat Dehidrojenaz) mutasyonları“sürücü mutasyon”olarak tanımlanmış ve vakaların yaklaşık yüzde 80 inde görülmektedir. Yapılan çalışmalarla gliomalarla ilişkilendirilen mutasyonların sayısı gün geçtikçe artmıştır. GWAS (Genom Boyu İlişkilendirme Çalışmaları) ile önemli risk lokusları tanımlanarak hastalığın tanısı için önemli adımlar atılmıştır. Bu projenin amacı GWAS çalışmalarında tanımlanan 8q24.21 risk bölgesinde konumlanan ve en güçlü yatkınlık aleli olarak gösterilen tek nükleotit varyantı (SNP) rs55705857 G alelinin moleküler seviyedeki etki mekanizmasını anlamak ve IDH1-R132H mutasyonuyla olan ilişkisini ortaya koymaktır.Bu amaçla, IDH1-R132H mutasyonu içeren ve içermeyen ölümsüzleştirlmiş insan astrosit hücrelerinde (IHA) kromozom konformasyonu yakalama yöntemleriyle, risk aleliyle olan etkileşimler belirlenerek gliomagenez sürecini tetikleyen aday etkileşimler belirlenmiştir. Ayrıca, risk aleli genom düzenleme yöntemi ile uyarılabilen pluripotent kök hücrelerde oluşturulmuş ve MYC ifadesinde artış gözlenmiştir. Ek olarak, MYC ifadesi 2-HG (2- hidroksiglutarat, IDH-R132H ın onkometaboliti olarak bilinmekte, ile muamele edilen R132H mutasyonu içeren ölümsüzleştirilmiş insan astosit hücrelerinde de görülmüştür. Elde ettiğimiz sonuçlar, rs55705857'nin uzak mesafeli kromatin-kromatin etkileşimleri sayesinde MYC geninin ifadesini düzenlediğini göstermiştir. IDH1- R132H mutasyonu/ 2-hidroksiglutarata (2- HG) bağlı MYC ifadesinin artması, 8q24 ilişkili gliom riskinin IDH-mutant tümörlere özgü olmasını açıklayabilir. Sonuç olarak, glioma yatkınlığının mekanizmasının anlaşılması, tümör oluşumunun erken evrelerine ışık tutar. Bulunan yeni etkileşimler de hastalığın tedavi ve tanısında yeni olanaklar sağlayabilecektir.
Özet (Çeviri)
Brain tumors are poorly diagnosed and cause to death of thousands of people around the world every year. Gliomas are the most common brain tumors. Although there have been many mutations associated with gliomas to date, IDH (Isocitrate Dehydrogenase) mutations have been identified as“driver mutations”and are seen in about 80 percent of cases. The number of mutations associated with gliomas has increased day by day. GWAS (Genome Wide Association Studies) has identified significant risk locis and important steps have taken to diagnosis of the disease. The aim of this project is to identify at the molecular level of the mechanism of action of the single nucleotide polymorphism (SNP) rs55705857 G allele,which was found by GWAS, which is located in the 8q24.21 region and is defined as the mostly related glioma allele, and demonstrates its association with the IDH1-R132H mutation. For this purpose, interactions with the risk allele in the immortalized human astrocyte (IHA) cells with and without IDH1-R132H mutation were identified and the candidate interactions that increase the susceptibility to gliomagenesis were determined. In addition, the risk allele was created in the IPSCs (Induced Pluripotent Stem Cells) by genome regulation and increase in the expression of MYC was observed. In addition, expression of MYC has also been found in 2- HG (2-hydroxyglutarate, oncometabolite of IDH-R132H mutations) treated IHA-R132H cells. Our results show that rs55705857 regulates expression of the MYC gene through long-range chromatin-chromatin interactions. The increase of MYC expression due to IDH1-R132H mutation / 2-HG may explain the 8q24-associated glioma risk being specific to IDH-mutant tumors. In conclusion, understanding the mechanism of glioma susceptibility sheds light on the early stages of tumor formation
Benzer Tezler
- Investigation of the interaction between NFI and its potential interaction partner BRG1
NFI proteininin potansiyel etkileşim partneri olan BRG1 ile etkileşiminin araştırılması
SELİM TÜRKEL
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
YRD. DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR
- Investigation of IRF4-MEF2D protein-protein interaction inmelanoma cells
Melanoma hücrelerinde IRF4-MEF2D protein-protein etkileşiminin incelenmesi
LAILA SAMIR ABED HEDAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NEŞET CEVDET TOLGA EMRE
- Investigation of long non-coding RNA and chromatin interactions in HeLa cells
HeLa hücrelerinde uzun kodlanmayan RNA ve kromatin etkileşimlerinin araştırılması
MELİS ATBİNEK
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyolojiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BÜNYAMİN AKGÜL
- The role of chromatin remodelling factors in cerebellar development and autism
Başlık çevirisi yok
ÖMER KÜLHANCI
- Investigation of the candidate tumor suppressor gene CTCF using multi-omics data mining
CTCF aday tümör süpresör geninin multi-omik veri madenciliği ile araştırılması
ESRA DURSUN
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Biyoistatistikİstanbul Medipol ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ KIVANÇ KÖK