Geri Dön

miRNA-mRNA interaction network regulating chemotherapy resistance in triple negative breast cancer

Üçlü negatif meme kanserinde kemoterapi direncini düzenleyen miRNA-mRNA etkileşim ağı

PDF İndir

  1. Tez No: 574018
  2. Yazar: RIDHO ASSIDICKY
  3. Danışmanlar: Assoc. Prof. Dr. ÖZGÜR ŞAHİN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: TNMK, kemoterapi, kemoterapi direnci, tümör baskılayıcı miRNA (TSM), integrin ailesi proteini (IFP), hipoksi, integrin yolağı, kemoterapi direncinin kırılması, TNBC, chemotherapy, chemoresistance, ECM glycoprotein (EG), tumor suppressor miRNA (TSM), integrin family protein (IFP), hypoxia, integrin signaling, chemosensitization
  7. Yıl: 2019
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Triple (üçlü) negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) ifade etmemektedir. TNMK üzerinde hedefli terapi ajanlarının etkinliğinin kısıtlı olması, konvansiyonel kemoterapiyi yegane tedavi opsiyonu kılmaktadır. Bununla birlikte, TNMK diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla başlangıçta kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt vermektedir. Ancak hastalar kısa sürede direnç geliştirmekte ve bu, ölüm oranlarının belirgin düzeyde artışına sebebiyet vermektedir. Bu nedenle TNMK'de ilaç direncinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılması ve direnci kırabilecek ya da kemoterapinin etkisini güçlendirebilecek yeni hedeflerin belirlenmesi hususunda ivedilikle karşılanmayı bekleyen bir ihtiyaç bulunmaktadır. Bu doğrultuda, bir in vivo kemoterapi dirençli TNMK ksenogreft modeli geliştirdik ve tüm transkriptom ve miRNA-mRNA etkileşim ağı analizlerini yaptık. Bir ekstrasellüler matriks glikoproteinini (“EG”) kemoterapi direncine sebebiyet veren merkezi gen olarak ve EG-güdümlü kemoterapi direncini kırma potansiyeline sahip bir aday tümör baskılayıcı miRNA (“TSM”) belirledik. Mekanizmal açıdan, TSM ifadesi kemoterapi dirençli tümör mikroçevresinde hipoksi tarafından azaltılmakta ve bu, EG reseptörü alt birimi olan bir integrin ailesi proteinin (“IFP”) artışına yol açmaktadır. Devamında, TSM'nin doğrudan IFP'nin 3'-UTR'sine bağlandığını, IFP ifadesini baskıladığını ve başlıca hücre sağkalım yolaklarını teşkil eden FAK/Src, PI3K ve MAPK sinyal yolaklarını engellediğini gösterdik. Daha önemlisi, TSM'nin aşırı ifade edilmesi ya da IFP'nin engellenmesi, EG-güdümlü in vitro kemoterapi direncini kırmış ve in vivo kemoterapi etkinliğini güçlendirmiştir. Sonuç olarak, TNMK kemoterapi direncinin ilk miRNA-mRNA etkileşim ağını oluşturduk ve hipoksi tarafından düzenlenen yeni bir tümör baskılayıcı miRNA, TSM'yi ya da hedefi IFP'yi kemoterapi direncinin üstesinden gelme ya da kemoterapinin etkinliğini güçlendirmede potansiyel hedefler olarak belirledik.

Özet (Çeviri)

Triple negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive breast cancer subtype, lacking the expression of the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER2). Compared to other subtypes, which can be treated with targeted therapies, chemotherapy is the major regimen used to treat TNBCs. Moreover, TNBC patients have better response rate to chemotherapy compared to other breast cancer (BC) subtypes. However, patients develop resistance rapidly, which in turn significantly increases the mortality rate. Therefore, there is urgent unmet need for elucidating the mechanisms of chemotherapy resistance in TNBC and identifying novel targets that can overcome resistance or potentiate the efficacy of chemotherapy. In this line, we developed an in vivo chemoresistant TNBC xenograft model, performed whole transcriptome sequencing of these tumors, and built a miRNA-mRNA interaction network regulating TNBC chemoresistance. We identified an ECM glycoprotein (“EG”) as the central chemoresistance driver gene, and a candidate potential tumor suppressor miRNA (“TSM”) sensitizing cells to EG-induced chemoresistance. Mechanistically, TSM was downregulated by hypoxia in chemoresistant tumor microenvironment that, in turn, led to upregulation of an integrin family protein (“IFP”), which encodes a subunit of receptor recognizing EG. We further showed that TSM directly binds the 3'-UTR of IFP, represses its expression, and inhibits FAK/Src signaling, PI3K signaling and MAPK signaling pathways, which constitute the major pathways in cell survival. Importantly, overexpression of TSM or inhibition of the IFP overcame EG-driven chemotherapy resistance in vitro and potentiated the efficacy of chemotherapy in vivo. Overall, we built the first miRNA-mRNA interaction network of TNBC chemoresistance and identified a hypoxia-regulated novel tumor suppressor miRNA, TSM, or its target IFP as potential targets overcoming chemoresistance or potentiating the efficacy of chemotherapy in TNBCs

Benzer Tezler

  1. Tez No

    436335

    Targeting mirna-protein regulatory networks to enhance chemotherapy response in BRCA1-mutated tnbcs

    BRCA1 mutasyonu olan triple-negatif meme kanserinde kemoterapi yanıtını arttırmak için mikrorna-protein etkileşim ağlarının hedeflenmesi

    EROL EYÜPOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Genetikİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN

  2. Tez No

    699176

    Microglia to Neuron Interaction via Exosomal MiR-34a

    Ekzozomal miR-34a Aracılığıyla Mikroglia – Nöron Etkileşimi

    NURULLAH SATI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞERMİN GENÇ

  3. Tez No

    467243

    Investigating the behavior of endothelial cells and monocytes under disturbed flow conditions within a microfluidic system

    Mikroakışkan sistemde düzensiz akış durumunda endotel ve monosit hücre davranışlarının incelenmesi

    RANA FUÇUCUOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN

  4. Tez No

    620856

    Combined network analysis and molecular dynamics simulations study for characterization of prevalent somatic mutations in breast cancer: Sf3b1 case study

    Meme kanserinde bir hayli mutasyona uğramış bir geni karakterize etmek için birleşik ağ analizi ve moleküler dinamik simülasyonları çalışması: Sf3b1 örnek olay incelemesi

    ASMAA SAMY MOHAMED MAHMOUD

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Bilim ve Teknolojiİstanbul Medipol Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    Assoc. Prof. Dr. MEHMET KEMAL ÖZDEMİR

  5. Tez No

    713103

    Translation control of the nuclear pore complex component pom34 by the spindle pole body duplication machinery

    Çekirdek poru kompleksi üyesi pom34'ün maya sentrozomu eşleme mekanizması tarafından translasyonel kontrolü

    BENGÜ SEZEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    BiyolojiRuprecht-Karls-Unıversıtat-Heıdelberg

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ELMAR SCHIEBEL

    DR. OLİVER GRUSS

Geri Dön