Targeting mirna-protein regulatory networks to enhance chemotherapy response in BRCA1-mutated tnbcs
BRCA1 mutasyonu olan triple-negatif meme kanserinde kemoterapi yanıtını arttırmak için mikrorna-protein etkileşim ağlarının hedeflenmesi
- Tez No: 436335
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Bilim ve Teknoloji, Genetics, Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri dünya çapında en sıklıkla görülmekte olan 2. kanser türü ve kadınlarda kanser kaynaklı ölümlerin ilk sırasında yer almaktadır. Triple-negatif meme kanseri (TNMK) meme kanseri alt-grupları arasındaki en agresif türdür. BRCA1 geni mutasyonlu TNMK hastaları Cisplatin gibi DNA çapraz bağlayıcı ilaçlarına başlangıçta iyi cevap verselerde, hastaların çoğunda zamanla direnç gelişir ve direnç kaynaklı ölüm görülür. Bu nedenle, bu hastalarda kemotrapi cevabını iyileştirerek hastaların sağkalımını arttırmak elzemdir. mikroRNAlar (miRNAs), kanserde; proliferasyon, apoptoz, invazyon ve ilaç direncinin düzenlenmesinde aktif rol alırlar. Ancak, TNMK'de, mikroRNA-protein etkileşimlerinin bir ağ şeklinde düzenlenerek kemoterapi cevabındaki rolü bugüne kadar gösterilmemiştir. Bu nedenle, bu tezde, BRCA1 geni mutasyonlu hastaların kemoterapi direnç/hassasiyetini kontrol eden miRNAlar ve miRNA-protein etkileşim ağlarının bulunması hedeflenmiştir. Çalışmalarımıza BRCA1 geni mutasyonlu TNMK hücre hatlarının olmayanlara göre Cisplatine daha sensitif olduğunu göstererek başladık. Sonrasında, sonradan kazanılan Cisplatine dirençli hücre hattı modeli geliştirip, bu hücre hatlarını yeni nesil dizileme yöntemleri (miR-Seq ve RNA-Seq) ile sekanslatarak, p53 sinyal yolağının Cisplatin direncini düzenlediğini gösterdik. Buna ek olarak, birçok deneysel kaynaktan elde edilen omik verileri kullanan Ingenuity Yolak Analizi (IYA) programını kullanarak, Cisplatin direncinde rol oynayan miRNA-mRNA etkileşimlerini ilk kez bir ağ şeklinde göstermiş bulunmaktayız. İlginç bir şekilde, p53 proteini etrafında merkezi bir öneme sahip ağ motiflerinin varlığını tespit ettik. Meme kanserinde miR-455 ailesinin Cisplatin dirençli hücrelerde ilaca hassasiyet sağladığını da ilk kez gösterdik. Sonuç olarak, bu çalışma BRCA1 geni mutasyonlu hastalarda, miRNAlar ve hedeflerinin düzenlenerek, ilaca karşı tekrar hassasiyet sağlandığı bir tedavi seçeneği olma potansiyeli taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the second most common cancer and the leading cause of cancer associated deaths in women worldwide. Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of breast cancer. BRCA1-mutated TNBC patients generally respond well to DNA cross-linking agents like Cisplatin. However, most of the patients acquire resistance and eventually die. Therefore, there is a dire need of developing promising approaches to enhance chemo-response, hence, extending the survival of TNBC patients. MicroRNAs (miRNAs) play active role in controlling proliferation, apoptosis, invasion and drug resistance in cancer. However, the role of miRNA-protein interactions as a regulatory network in determining chemotherapy response of TNBCs has not been elucidated yet. Thus, we aimed to delineate miRNAs and miRNA-protein regulatory networks controlling chemotherapy resistance/response in BRCA1–mutated TNBCs. We firstly confirmed that BRCA1-mutated breast cancer cells are more sensitive to Cisplatin as compared to BRCA1-competent cells. Afterwards, developing acquired chemotherapy resistant cell line model and using next generation sequencing technology (both miR-Seq and RNA-Seq), we have unravelled that p53 signalling is the upstream regulator of Cisplatin resistance. Moreover, with the use of Ingenuity Pathway Anlaysis (IPA) which uses omics data from a variety of experimental platforms, we analyzed, combined and modelled miRNA-mRNA interactions regulating Cisplatin resistance for the first time in a network manner. Interestingly, we identifed several network motifs e.g. coherent and incoherent feedforward loops centered around p53 protein which need further experimental validations. Again for the first time, this study has reported the re-sensitization effect of miR-455 family on Cisplatin resistance in breast cancer. Overall, findings of this study might be used as an alternative strategy for treatment of BRCA1-mutated TNBCs by modulating miRNAs and their targets to re-sensitize Cisplatin resistant tumors.
Benzer Tezler
- Asetaminofenin koaservasyon-faz ayrışması yöntemiyle mikrokapsüllerinin hazırlanması
Başlık çevirisi yok
AYŞEGÜL KARATAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1989
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TAMER BAYKARA
- Siklofosfamid mikrokürelerinin formülasyonu ve in vitro-in vivo yararlanımı üzerinde çalışmalar
Başlık çevirisi yok
İMRAN VURAL
Yüksek Lisans
Türkçe
1989
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SÜHEYLA KAŞ
- JIT (tam zamanında) üretim sistemi yaklaşımı ve bir uygulama önerisi
Başlık çevirisi yok
AYFER DOYURAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1990
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiAnadolu ÜniversitesiY.DOÇ.DR. NİHAT YÜZÜGÜLLÜ
- Bir üretim girdisi olarak enerji ve kontrolü
As a production in put, energy and its control (energy conservation)
AYTAÇ AYDIN
- A Short-term load prediction algorithm for dynamic economic dispatch
Başlık çevirisi yok
TAMER ADANIR
Yüksek Lisans
İngilizce
1991
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiDOÇ.DR. İSMET ERKMEN