Her2+ meme kanseri hücrelerinde pan-her inhibitörü dacomitinib'e hücre ölümü cevabının aven tarafından düzenlenmesi
The modulation of panher inhibitor dacomitinib-induced apoptosis BY aven in HER2+ breast cancer cells
- Tez No: 536767
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZGÜR KÜTÜK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Biyoloji, Genetics, Biology
- Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, HER reseptör ailesi, panHER inhibitörleri mitokondriyal hücre ölümü, Antineoplastik ajanlar, Apoptozis, Dacomitinib, ErbB reseptörleri, Genler, Hücre ölümü, Meme neoplazmları, Mitokondriler, Neoplazmlar, Reseptörler, Breast cancer, HER receptor family, panHER inhibitors, mitochondrial apoptosis, Antineoplastic agents, Apoptosis, Dacomitinib, ErbB receptors, Genes, Cell death, Breast neoplasms, Mitochondria, Neoplasms, Receptors
- Yıl: 2018
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Başkent Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser tipidir ve geliştirilen yenilikçi tanı ve tedavi stratejilerine rağmen mortalite oranları halen yüksek seyretmektedir. Bu durumun en önemli nedenlerinden birisi hastanın tedavisinin başlangıcında varolan ya da tedavi sırasında ortaya çıkan terapi direncidir. HER reseptör ailesinin üyelerinin mutasyon ya da amplifikasyon ile aşırı aktif hale gelmesi birçok meme kanseri tipinde malign değişikliklerin nedenidir. HER2 amplifikasyonu meme kanseri hastalarının yaklaşık yüzde 20‟sinde görülmektedir ve kötü prognozla ilişkilidir. Trastuzumab ve lapatinib gibi hedeflenmiş terapiler her ne kadar bu tümörlerde etkinlik gösterseler de terapi direnci önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle tüm HER ailesi üyelerini eşzamanlı olarak hedefleyen panHER inhibitörleri (neratinib, dacomitinib, afatinib) geliştirilmiştir. Mitokondriyal apoptotik yolak gerek konvansiyonel gerekse hedeflenmiş terapilerin kanser hücreleri üzerindeki öncelikli etki yollarındandır. Mitokondriyal apoptotik yolak BCL-2 protein ailesi tarafından düzenlenir. BAX ve BAK proteinlerinin aktivatör BH3 proteinleri tarafından aktive edilmesi, mitokondriyal dış membran geçirgenliğinin artışı, sitokrom c‟nin sitozole geçişi ve kaspaz aktivasyonu mitokondriyal apoptotik yolağın ana basamaklarıdır. AVEN, mitokondriyal apoptoz yolağının ve DNA hasar yanıtının düzenlenmesinde kritik rol oynayan sitozolik bir proteindir. BCL-xL proteinin anti-apoptotik aktivitesini destekleyerek ve Apaf-1 proteinin oligomerizasyonunu engelleyerek apoptoz yanıtnı inhibe etmektedir. Dahası sahip olduğu sinyal dizisi sayesinde nükleusa göç ederek ATM ve ATR proteinleri ile etkileşime girmekte ve hücre döngüsünün regülasyonunda rol oynamaktadır. AVEN‟in ifadelenmesindeki ve/veya aktivasyonundaki artış kanserleşme ve ilaç direnciyle ilişkilendirilmektedir. Bu çalışmada amacımız AVEN‟ın HER2+ meme kanseri hücrelerinde dacomitinib tarafından indüklenen hücre ölümü cevabını nasıl etkilediğini ortaya koymaktı. Bu amaç çerçevesinde HER2+ SKBR3 meme kanseri hücrelerinde AVEN ifadelenmesini arttırarak ya da azaltarak hücre ölümü cevabını değerlendirdik. AVEN‟ın aşırı ifadelenmesi dacomitinib tarafından indüklenen mitokondriyal hücre ölümü cevabını azaltırken, RNAi yoluyla sustumu ise hücre ölümü cevabını arttırdı. Gerçekleştirdiğimiz çalışma literatürde HER2+ meme kanseri hücrelerinde AVEN‟ın panHER baskılanmasına cevaben mitokondriyal hücre ölümünü nasıl etkilediğine dair ilk bulguları sağlamıştır.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the most common malignancy in women and the mortality rates are still high despite the development of novel diagnostic and therapeutic strategies. Resistance to therapy is among the leading causes of therapy failure, presenting either initially or emerges druing the course of the therapy. Overactivation of HER family of receptor kinases due to mutations or amplifications promotes malign transformation in various breast cancer cases. HER2 amplification is seen in 20% breast cancer patients and related to poor prognosis. Targeted therapies including trastuzumab and lapatinib exerted prominent antitumor effect in these breast cancer tumors, but therapy resistance significantly circumvents their activities. To cope with this issue, several panHER inhibitors (neratinib, dacomitinib, afatinib) have been developed. Mitochondrial apoptotic pathway is among the main mechanisms that modulates the effects of conventional and targeted therapies on cancer cells. BCL-2 proteins regulate mitochondrial apoptotic pathway. Activation of BAX and BAK by BH3-only proteins leads to mitochondrial outer membrane permeabilization, translocation of cytochrome c into cytosol and caspase activation are key steps of mitochondrial apoptotic signaling. AVEN is a cytosolic protein which regulates mitochondrial apoptotic pathway and DNA damage response. AVEN interferes with apoptotic signaling by enhancing the antiapoptotic activity of BCL-XL and by preventing Apaf-1 oligomerization. In addition, AVEN translocates to nucleus by means of its nuclear localization signal and interacts with ATM and ATR. These interactions regulate cell cycle response. Furthermore, increased AVEN activity or expression have been shown to trigger tumorigenesis and tumor maintenance. In this study, we aimed to identify how AVEN regulates dacomitinib-induced cell death response in HER2+ breast cancer cells. To explore these responses, we overexpressed or silenced AVEN in HER2+ SKBR3 breast cancer cells. AVEN overexpression led to attenuation of dacomitinib-induced mitochondrial apoptotic response and RNAi-mediated suppression of AVEN increased dacomitinib-induced apoptosis. Our results provided first findings in the literature regarding the modulation of panHER inhibition-induced apoptosis by AVEN.
Benzer Tezler
- STOX1 geninin karsinogenez sürecindeki moleküler etkilerinin meme kanseri hücre hatlarında araştırılması
Investigation of the molecular effects of the STOX1 gene in the carcinogenesis process in breast cancer cell lines
ŞEYDA AKIN
Doktora
Türkçe
2025
Tıbbi BiyolojiSivas Cumhuriyet ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERGÜN PINARBAŞI
- Endometriyum adenokarsinoma HEC1A hücrelerinde WNT/β-katenin sinyal yolağı inhibitörlerinin proliferasyon ve migrasyon üzerine etkisi
The effect of WNT / β-cathenine signal tract inhibitors on prolification and migration in endometrium adenocarcinoma HEC1A cells
YAŞAM ÇİRÇİRCİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Eczacılık ve FarmakolojiMersin ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL ÜN
- Lokal ileri meme kanserli hastalarda neoadjuvan kemoterapi sonrası PD-1, TIGIT, LAG-3, TIM-3 gibi immün kontrol mekanizma reseptör ekspresyonlarının akan hücre ölçerle araştırılması
Differential expressions of immune check point receptorson tumor infiltrating lymphocytes after neo-adjuvant chemotherapy (NAC) in patients with locally advanced breast cancer (LABC)
AYKHAN ABBASOV
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Genel Cerrahiİstanbul ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VAHİT ÖZMEN
- Molecular investigation of CHEK2 variants of unknown significance (VUS) found by genetic screening of breast and colorectal cancer patients and healthy individuals in Turkish population
Türk popülasyonunda meme ve kolorektal kanser hastaları ile sağlıklı bireylerde genetik tarama ile saptanan klinik önemi bilinmeyen CHEK2 varyantlarının moleküler incelemesi
NİSAN DENİZCE CAN
Doktora
İngilizce
2026
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Biyopolimerik misellerin sentezi ve karakterizasyonu, modifiye edilmiş anti-kanser ilaçların kontrollü salımında kullanılması
Synthesis and characterization of biopolymeric micelles, using in controlled delivery of modified anti-cancer drugs
ÖZLEM GÖKÇE KOCABAY
Doktora
Türkçe
2018
Kimya MühendisliğiYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ OSMAN İSMAİL
DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP AKDESTE