Geri Dön

CRİSPR/CAS9 ile FOXA1 geni knock-out edilen prostat kanseri hücrelerinde anti-kanserojen ajanların PI3K/AKT/MTOR sinyal yolağına etkileri

Effects of anticancer agents in PI3K/AKT/MTOR signalling pathway on prostate cancer cells that foxa1 gene knocked out via CRİSPR/CAS9

PDF İndir

  1. Tez No: 474836
  2. Yazar: GÜLŞAH ALBAYRAK
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ECE KONAÇ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Antineoplastik ajanlar, Genler, Karsinojenler, Karsinoma, Memantine, Metformin, Neoplazmlar, Prostat neoplazmları, Sinyal nakli, Antineoplastic agents, Genes, Carcinogens, Carcinoma, Memantine, Metformin, Neoplasms, Prostatic neoplasms, Signal transduction
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Prostat kanseri, akciğer kanserinin ardından erkeklerde en sık görülen ikinci kanser türüdür. Tedavide ilaca yönelik yeni hedeflerin belirlenmesi ile prostat kanserinin tedavisindeki başarı oranının artışı sağlanabilecektir. Metformin, FDA onaylı, kemoterapi ilaçlarına kıyasla ucuz, antikanser etkili anti-diyabetik bir ilaçtır. Memantin ise Alzheimer'ın tedavisinde kullanılan FDA onaylı bir ilaçtır. Kanserin tedavisinde tümör hücre metabolizmasından Glukoz ve Glutamin metabolizması hedeflemek için Metformin (IC50:2,5mM) ve Memantin (IC50:0,25mM) uygulanan androjene duyarlı LnCaP hücreleri prostat kanseri patogenezinde rol oynayan PI3K/AKT/mTOR yolağında önemli hücresel süreçlerde görevli genlerin(CASP-3, BCL-2, BAX, Survivin, GSK-3, CCND1, c-MYC, B-Catenin, CDK4, HIF1A, VEGF-A, Fibronektin, İntegrin ve GAPDH) protein ekspresyonlarına olan etkileri western blotlama ile incelenmiş olup, hastalığın tedavisinde kullanılabilecek yeni, ilaç uygulanabilir hedeflerin belirlenmesi üzerine çalışılmıştır. Ayrıca prostat kanseri moleküler alt tiplerinden önemli bir kategoriyi oluşturan FOXA1 geninin fonksiyonunu anlamaya yönelik olarak, bu gen etkili bir gen susturma yöntemi olan Crispr/Cas9 sistemi kullanılarak inaktif hale getirilmiştir. Çalışmamızda Memantin'in Bax-aracılı apoptozu indükleyerek (0,25mM) anti-neoplastik aktivite gösterdiği ortaya konmuştur. FOXA-1 geninin knock-out edilmesi ile hücre döngüsünün kontrolünde görevli CCND1 protein ekspresyonunda azalma görülmüştür. FOXA1 ve CCND1 arasındaki bu etkileşim nedeniyle FOXA1'in prostat kanseri tedavisinde hedef bir gen olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz. Pre-klinik sonuçlarımız Memantin'in“yeniden konumlandırılmış”bir ilaç olarak kanser tedavisinde kullanılabileceğini göstermektedir. Kanser tedavisinde glukoz metabolizmasının yanısıra glutamin metabolizmasının hedeflenmesi de potansiyel bir tedavi yaklaşımı olarak ön plana çıkmaktadır.

Özet (Çeviri)

Prostate cancer is the second most common cancer type after lung cancer among men. Increased success rate in prostate cancer treatment can be achieved by identifiying new druggable targets. Metformin is an FDA approved anti-diabetic drug cheaper than other chemotherapeutic agents which was shown to have anti-cancer effects. Memantine is an FDA approved Alzheimer's drug. In order to target glucose and glutamine metabolism we applied Metformin (IC50:2,5mM) and Memantine (IC50:0,25mM) on androgen-dependent LNCaP prostate cancer cells. Then we investigated the protein expression levels of genes(CASP-3, BCL-2, BAX, Survivin, GSK-3, CCND1, c-MYC, B-Catenin, CDK4, HIF1A, VEGF-A, Fibronektin, İntegrin ve GAPDH) that are involved in PI3K/AKT/mTOR signalling pathway which has role in prostate cancer pathogenicity. The aim of this study is to find new, druggable targets in prostate cancer treatment. Beyond that, FOXA1 gene which constitutes an important category of prostate cancer molecular sub-types was knocked-out via an efficient gene silencing method Crispr/Cas9 in order to understand the gene's function. We identified that Memantine exerts anti-neoplastic activity (0,25mM) by triggering Bax-dependent pathway of apoptosis. Cell cycle regulator CCND1 protein expression levels were decreased in FOXA1 knocked-out cells. That's why FOXA1 might be projected as a target molecule in prostate cancer treatment. Our pre-clinic results indicate that Memantine might be used as a new repositioned drug in cancer treatment. Beyond targeting glucose metabolism, glutamine metabolism also holds great promise for a potential treatment option.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    519594

    The role of chromatin modifying enzymes in fibroblast-to-hepatocyte direct lineage conversion

    Kromatin değiştiricilerin fibroblast'tan hepatosit'lere transdiferensiyasyon'daki rolü

    ERAY ENÜSTÜN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Tıbbi BiyolojiKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TEVFİK TAMER ÖNDER

  2. Tez No

    424506

    CRISPR\Cas9 yöntemi aracılığı ile insan CCDC 124 geni delesyonunun hücre bölünmesi üzerine etkileri

    Effects of CRISPR\Cas9 mediated human CCDC124 gene deletion on cellular division

    SİNEM GÜL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    GenetikGebze Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. UYGAR HALİS TAZEBAY

  3. Tez No

    575418

    KCNQ1 geni CRISPR/CAS9 sistemi ile düzenlenmiş insan uyarılmış pluripotent kök hücre kaynaklı kardiyomiyositlerin karakterizasyonu

    Characterization of crispr/CAS9 edited kcnq1 gene variants in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes

    TUĞCE TORUN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Tıbbi Biyolojiİstanbul Medipol Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ESRA ÇAĞAVİ

  4. Tez No

    526741

    Kolorektal karsinogenezde rol oynayan tümör baskılayıcı genlerin CRISPR/Cas9 sistemi ile susturulması

    Silencing of tumor suppressor genes which are playing role in colorectal carcinogenesis by CRISPR/Cas9 system

    ÖZGE ATCI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    BiyolojiGazi Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KANUNİ BARBAROS BALABANLI

    DOÇ. DR. AYTEKİN AKYOL

  5. Tez No

    435866

    CRISPR-Cas9 based investigation of chromatin modifiers in human somatic cell reprogramming

    CRISPR-Cas9 aracılığı ile kromatin modifiye eden genlerin insan hücre yeniden programlanmasında incelenmesi

    CAN AZTEKİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Moleküler TıpKoç Üniversitesi

    Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. TEVFİK TAMER ÖNDER

Geri Dön