Akciğer adenokarsinomlarının etiyolojisinde apobec gen ailesinin rolünün araştırılması
The investigation of role of apobec gene family on lung adenocarcinoma etiology
- Tez No: 409543
- Danışmanlar: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Onkoloji, Genetics, Molecular Medicine, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Adenokarsinom, Akciğer hastalıkları, Akciğer neoplazmları, Etyoloji, Genler, Metilasyon, Mikro RNA, Neoplazmlar, Adenocarcinoma, Lung diseases, Lung neoplasms, Etiology, Genes, Methylation, Micro RNA, Neoplasms
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Akciğer kanserleri dünya genelinde en sık görülen kanser türü olmakla birlikte kanser nedeniyle ölümlerin de başlıca sebepleridir. Akciğer kanserleri içinde adenokarsinomlar son yıllarda en sık görülen histolojik alt tip haline gelmiştir. Kanser genomları son derece karmaşık yapıdadır ve binlerce mutasyon içerirler. Tüm bu karmaşıklığa rağmen kanser hücrelerindeki nükleotid değişimlerinin gözlemlenmesi karsinogenezdeki belirli mekanizmaların izinin sürülmesini sağlar. Her bir mutasyonel süreç kanser genomunda kendi karakteristik motifini bırakır, bunlara 'mutasyonel imzalar' adı verilmektedir. Birer sitidin deaminazları olan APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like) ailesi üyeleri kromozomal ve mitokondriyal DNA'da sitozin→timin (C→T) mutasyonları yapma yeteneğine sahiptir. Genom boyu kanser araştırmaları ile APOBEC'lerin sebep olduğu mutasyon imzaları çeşitli kanser türlerinde yaygın olarak tespit edilmiştir. Bu kanser türlerinden biri olan akciğer adenokarsinomlarının etiyolojisine APOBEC'lerin katkısını anlamak için akciğer adenokarsinomu tanılı 42 hastanın tümör ve komşu normal akciğer dokularında APOBEC1, APOBEC2, APOBEC3A, APOBEC3B ve APOBEC3C mRNA ekspresyonu revers transkripsiyon – kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) yöntemi ile karşılaştırıldı. Ayrıca APOBEC3B geninin düzenlenmesinde DNA metilasyonun rolünü anlamak için aynı olguların tümör ve normal dokularında pyrosekans yöntemi ile kantitatif metilasyon analizi yapıldı. APOBEC3B/β-Actin mRNA ekspresyon düzeyleri tümör dokularında (1.838±3.309) aynı hastaların normal akciğer dokularına (1.235±3.164) göre anlamlı olarak yüksek tespit edildi (p<0.05). Ayrıca APOBEC1/β-Actin ve APOBEC3B/β-Actin mRNA ekspresyon seviyelerinin ileri evre akciğer adenokarsinomlarında erken evrelere göre arttığı gösterildi (p<0.05). APOBEC3B geninin promotöründe araştırılan dört adet CpG bölgesinden sadece birinde metilasyon oranları tümör dokularında (%11.60±4.20) normal dokulara göre (%13.0±4.81) anlamlı düzeyde düşük bulundu (p<0.01). Bu metilasyon düzeyindeki düşme APOBEC3B ekspresyon düzeyindeki artma ile uyumlu bulunsa da, bunlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon tespit edilemedi(r=0.076, p=0.65). Sonuç olarak belirgin şekilde hücre çekirdeğinde eksprese olan ve endojen bir mutajenik ajan olarak düşünülen APOBEC3B'nin akciğer adenokarsinomlarının etiyolojisinde ve tümör progresyonunda etkili olabileceği gösterildi. Bu çalışmanın desteklenmesi için protein düzeyinde çalışmalar yapılmalı; ayrıca yüksek çıktılı DNA dizileme (ekzom ya da tüm genom) yöntemleri ile aynı hastaların tümör dokularında APOBEC'lere özgü mutasyon motifleri gösterilmelidir.
Özet (Çeviri)
Lung cancer is the most common cancer and also leading cause of death due to cancer worldwide. In recent years, adenocarcinoma has become the most common histological subtype of lung cancers. Cancer genomes are extremely complex and they contain thousands of mutations. In spite of all this complexity, monitoring of nucleotide changes in cancer cells allows the tracing of certain mechanisms in carcinogenesis. Each mutational process leaves a characteristic pattern in the cancer genome called 'mutational signatures'. Members of the APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like) family of cytidine deaminases are capable of creating cytosine to thymine (C→T) mutations in chromosomal and mitochondrial DNA. APOBEC family mutational signatures have been identified in various types of cancer, including lung adenocarcinoma, with genome-wide mutation analyses. In order to understand the contribution of APOBECs in the etiology of lung adenocarcinoma, APOBEC1, APOBEC2, APOBEC3A, APOBEC3B and APOBEC3C mRNA expression levels were compared in tumor and adjacent normal lung tissues from 42 lung adenocarcinoma patients. mRNA expression levels were determined using quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-qPCR) assay. In addition, DNA quantitative methylation analysis was performed by pyrosequencing method on the same patients' tumor and normal lung tissues to understand the role of DNA methylation in the regulation of APOBEC3B gene. APOBEC3B/β-Actin mRNA levels were significantly higher in tumors (1.838±3.309) when compared to adjacent normal lung tissues (1.235±3.164, p<0.05). Furthermore, APOBEC1/β-Actin and APOBEC3B/β-Actin mRNA levels were significantly elevated in late-stage lung adenocarcinomas when compared to early-stage adenocarcinomas (p<0.05). Only one of the four CpG sites in the promoter region of the APOBEC3B methylation percentages were found significantly lower in tumors (11.60%±4.20) than in normal tissues (13.0%±4.81, p<0.01). Although this decrease in the methylation level was consistent with the increase in expression level, there was no correlation found between them (r=0.076, p=0.65). Consequently, in this study, APOBEC3B, which is obviously expressed in nucleus and considered as an endogenous mutagenic agent, was shown to be effective in the etiology of lung adenocarcinoma and tumor progression. Further studies needed to understand exact contribution of APOBECs in the etiology of lung adenocarcinoma including protein level studies and mutation pattern analyses with high throughput DNA sequencing on the same patients' samples.
Benzer Tezler
- Akciğer tümörlerinde ras p21 protein aktivatör2 (RASA2) geninin rolünün araştirilmasi
Investigation of role of ras p21 activator (RASA2) gene in lung tumours
HAVVA NUR ERYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
GenetikErciyes ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÇETİN SAATÇİ
- Akciğer adenokarsinomlarının yeni sınıflamaya göre alt tiplendirilmesi, müsinöz adenokarsinomların muc profilinin, invazyon kriterlerinin, prognostik parametrelerle ilişkisinin belirlenmesi(2007-2012 yılları arasındaki vakalar üzerinde retrospektif çalışma)
Subtyping of lung adenocarcinomas according to the new classification system; evaluation of the association between muc profiles of mucinous adenocarcinomas, their invasion criteria, and prognostic parameters a retrospective review of the cases, between the years of 2007 - 2012
MELEK BÜYÜK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
Patolojiİstanbul ÜniversitesiCerrahi Tıp Bilimleri Bölümü
PROF. DR. EMİNE DİLEK YILMAZBAYHAN
- Akciğer adenokarsinom subgruplarının PET BT bulguları ve kısa dönem sağ kalımlarının karşılaştırılması
Comparison of lung adenocarcinosis subtypes PET results and short period survival
BAHAR AĞAOĞLU ŞANLI
Tıpta Uzmanlık
İngilizce
2018
Radyoloji ve Nükleer TıpDokuz Eylül ÜniversitesiGöğüs Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEZİH ÖZDEMİR
- Metastatik akciğer adenokarsinomlarında EGFR – alk mutasyon durumuna göre platin bazlı kemoterapi yanıt değerlendirmesi
Treatment response evaluation of platinum based chemotherapy in metastatic lung adenocarcinoma patients according to EGFR - alk gene mutation status
ABDÜLKADİR ERÇALIŞKAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
Onkolojiİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEYNEP HANDE TURNA
- Mikrobt solid paternli akciğer tümörlerinin birbirinden ayrımında kullanılabilir mi?
Can microct be used to differantiate solid patterned LUNG tumors?
SELİM SEVİM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PatolojiAnkara ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERPİL SAK