Allelik heterojenitenin gözlendiği kas distrofilerinin biyoenformatik araçlar kullanılarak araştırılması
Investigation of muscular dystrophies with allelic heterogeneity using bioinformatics tools
- Tez No: 390286
- Danışmanlar: PROF. DR. PERVİN RUKİYE DİNÇER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Alleller, Gen ifadesi, Kas denervasyonu, Kas distrofileri, Kas hastalıkları, Veri madenciliği, Alleles, Gene expression, Muscle denervation, Muscular dystrophies, Muscular diseases, Data mining
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Limb-girdle kas distrofileri (LGMD), pelvik ve omuz kuşağı proksimal kaslarının tutulumuyla başlayan ilerleyici kas dejenerasyonuyla karakterize, klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur. Otozomal resesif aktarılan LGMD (LGMD2) grubunda son yıllarda birçok yeni gen tanımlanmış olmasına rağmen, hala genetik tanısı konulamayan LGMD fenotipi gösteren hastalar mevcuttur. Bu durum, kas distrofisi fenotipine neden olacak yeni genlerin tanımlanması gerekliliğini ortaya koymaktadır. Gen tanımlama çalışmalarını takiben, gen ürünlerinin kas doku bütünlüğündeki işlevlerinin de araştırılması gerekmektedir. Hastalık seyrini değiştiren tedavi seçeneklerinin olmaması ve tanımlanan genlerin işlevlerinin halen tam olarak bilinmemesi nedeniyle LGMD2 çalışılması gereken bir hastalık grubudur. Gen işlevlerinin ve hastalık moleküler patogenezinin aydınlatılması, tedavi seçeneklerinin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Bu çalışma, allelik kas distrofilerinden biri olan disferlinopati patogenezinde rol alan temel hücre yolaklarını ve bu yolakların anahtar genlerini belirlemeyi amaçlamıştır. Bu amaçla, tez çalışmasında son yıllarda hızla gelişmekte olup, gelecekte biyomedikal alandaki araştırmaların rutin iş akışına girmesi hedeflenen ve literatürde gizlenmiş ilişkileri ortaya koyarak bilgi keşfi yapma avantajı sağlayan metin madenciliği yöntemi kullanılmıştır. Ayrıca disferlinopati ile ilişkili hücresel yolakların ve anahtar genlerin belirlenebilmesi için genlerin birlikte ifade edilme ağı analizi yönteminden yararlanılmıştır. Bu çalışmada, disferlinopati patogenezinin anahtar genlerinden biri olarak, yeni tanımlanmış ve işlevleri tam bilinmeyen kas distrofisi genlerinden TOR1AIP1 bulunmuştur. Bu durum, benzer transkripsiyon profiline sahip genlerin benzer işlevlerinin olması esasına dayanan guilt-by-association prensibinden yararlanarak, birlikte ifade edilme veri analizinin TOR1AIP1 geninin kasa özgü işlevinin tahmininde kullanılmasına olanak sağlamıştır. In silico gen işlev tahmini, protein dizi özelliklerini temel alarak proteinlerin aktif olduğu hücresel süreçleri tahmin eden protein analizi araçlarıyla desteklenmiştir. Bu çalışma, biyoenformatik yaklaşımla disferlinopati patogenezindeki temel yolakları belirlemiştir. Bu yolakların anahtar genlerini ortaya koyarak, disferlinopati için tedavi hedefi ya da biyobelirteç olabilecek genler saptanmıştır. Ayrıca TOR1AIP1 geninin, SMAD4 ilişkili sinyal yolağında rolü olabileceğini ileri sürmüştür.
Özet (Çeviri)
Limb-girdle muscle dystrophy (LGMD) is a clinically and genetically heterogeneous group of inherited muscle disorders characterized by progressive muscle degeneration predominantly in proximal muscles of shoulder and pelvic girdle. Despite numerous novel genes recently associated with autosomal recessively inherited LGMD (LGMD2), there are still LGMD patients without a defined genetic cause. This demonstrates the necessity to identify novel genes that can cause muscle dystrophy phenotype. Besides novel gene identification studies, it is necessary to study the roles of these gene products in muscle cell integrity. Since there is no treatment available that can alter the disease progression and that the cellular functions of novel genes are not known, LGMD2 is a disease group that needs further study. Revealing the gene functions and molecular pathogenesis of the disease will help design new treatment methods. This study aims to determine the cellular pathways and their key driver genes that play a role in the pathogenesis of dysferlinopathy, which is one of the allelic muscle dystrophies. Towards this purpose, text mining, which is a recently progressing field that can reveal information hidden in the literature and which is predicted to become the routine tool of biomedical research in near future, has been employed. In addition, in order to determine the cellular pathways and key genes related to dysferlinopathy, weighted gene co-expression network analysis has been used. A poorly characterized gene that has recently been associated with muscle dystrophy, TOR1AIP1, has been identified as one of the hub genes in dysferlinopathy pathogenesis. This enabled us to use co-expression network analysis in order to predict muscle specific functions of TOR1AIP1, based on guilt-by-association principle that states genes having similar expression profiles have similar functions. In silico gene function prediction is enriched by protein analysis tools that predicts biological processes in which the protein is active based on protein sequence features. This study has determined the main cellular pathways in dysferlinopathy pathogenesis using bioinformatics approach. By elucidating the key driver genes, possible therapeutic targets and biomarkers have been identified for dysferlinopathy. In addition, it is suggested that TOR1AIP1 may have a role in SMAD4 dependent signaling.
Benzer Tezler
- Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ile dopamin reseptör 4 ve dopamin taşıyıcı gen polimorfizmlerinin ilişkisi
Association of DRD and DAT1 gene polymorphism with attention deficit hyperactivity disorder
ALİ BACANLI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
GenetikEge ÜniversitesiÇocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EYÜP SABRİ ERCAN
PROF. DR. Cahide AYDIN
- Development of rapid and accurate IDH1 mutation detection system that is compatible for intraoperative diagnosis
İntraoperatif tanı kullanımına yönelik, hızlı ve hassas IDH1 mutasyonu teşhis sistemi geliştirilmesi
ALİHAN SÜRSAL
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Moleküler TıpBahçeşehir ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ TİMUÇİN AVŞAR
- The diagnostic role of next-generation sequencing on facioscapulohumeral muscular dystrophy(FSHD) and related phenotypes
Fasiyoskapulohumeral musküler distrofi (FSHD) ve ilgili fenotiplerde yeni nesil dizilemenin tanısal rolü
BEYZA YAVUZCAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
GenetikKoç ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ UMUT ALTUNOĞLU
- Differential expression of proteins in active and inactive phases of Behçet's syndrome
Behçet sendromunun aktif ve inaktif fazlarında farklı protein ekspresyonları
KIYMET ASLI KİREÇTEPE AYDIN
Doktora
İngilizce
2019
Tıbbi Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- Fanconi anemili olgularda ilişkili genlerin yeni nesil dizileme teknolojisi ile taranması ve mutasyonların saptanması
Screenning fanconi anemia assosiated genes with next generation sequencing technology in FA patients
GÜLANDAM BAGİROVA
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA OYA UYGUNER