Bazı yeni mono ve dikatyonik benzimidazol karboksamidin türevlerinin sentezi yapılarının aydınlatılması ve antimikrobiyal, antikanser etkilerinin incelenmesi
Synthesis, structure elucidation and antimicrobial, anticancer activity of some new mono and dicationic benzimidazole carboxiamidine derivatives
- Tez No: 358947
- Danışmanlar: PROF. DR. ALİ HAKAN GÖKER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Antienfektif ajanlar, Antineoplastik ajanlar, Antiprotozoal ajanlar, Benzimidazoller, Farmasötik kimya, İlaçlar-araştırma safhasında, Anti infective agents, Antineoplastic agents, Antiprotozoal agents, Benzimidazoles, Chemistry-pharmaceutical, Drugs-investigational
- Yıl: 2014
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Eczacılık Bölümü
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bazı Yeni Mono ve Dikatyonik Benzimidazol Karboksamidin Türevlerinin Sentezi, Yapılarının Aydınlatılması ve Antimikrobiyal, Antikanser Etkilerinin İncelenmesi Bu çalışmada, ilk olarak 4-amino-3-nitrobenzonitrilin nitro grubu, Pd/C katalizörlüğünde hidrojen gazı ile redüklenerek 3,4-diamino benzonitril bileşiği (1) hazırlandı. Daha sonra bu ve diğer benzen-1,2-diamin türevlerinin ilgili sübstitüe aril isotiyosiyanatlarla, EDCI katalizörlüğünde, basınç altında gerçekleşen halka siklizasyon reaksiyonu ile anilino benzimidazol türevleri elde edildi (2-13). Bu bileşiklerdeki siyano grubu Pinner reaksiyonu ile önce imidat esterlerine ardından da hemen ilgili amin türevleri ile amidin'e dönüştürülerek dikatyonik 2-((4-amidinofenil)amino)-1H-benzimidazole-5(6)-karboksamidine türevlerine ve monokatyonik 4-((1H-benzimidazole-2-yl)amino)benzen-1- karboksamidin ve 2-(fenilamino)-1H-benzimidazole-5(6)-karboksamidin türevlerine geçildi (14-41). Dikatyonik türevlere kolon kromatografisi ile saflaştırma işlemi yapıldıktan sonra bileşikler etanolden kristallendirildi. Monokatyonik türevlerde ortam bazikleştirildikten sonra bileşikler etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Bazı türevlerin HCl tuzları, etanolik HCl-eter karışımı ile elde edildi. Bu çalışmada 28 orijinal sonuç ürünün sentezi gerçekleştirildi. Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, erime noktası, İTK ve TF-HPLC incelemeleri ile yapıldıktan sonra, yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-COSY, 2D-HSQC spektrumları ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlandı. Sentezlenen bileşiklerin bir bölümünün (14-18,20,26,32,35,36,38,40) Trypanosoma brucei rhodesiense ve Plasmodium falciparum' a karşı in vitro antiprotozoal etkileri tarandı. T.b. rhodesiense' e karşı aktivite değerleri ele alındığında, dikatyonik anilino benzimidazol türevlerinin monokatyonik türevlere göre daha yüksek antiprotozoal etkinlik gösterdikleri görülmektedir. Özellikle sübstitüe olmayan diamidin türevi bileşik 14, 0.002 µg/ml IC50 değeri ile referans bileşik melarsoprol' den (IC50 = 0.003 µg/ml) bile daha yüksek etkinlik göstermiştir. Dikatyonik türevler arasında, bileşik 18 (IC50 = 0.003 µg/ml) referans bileşik ile aynı derecede aktivite gösterirken, bileşik 16 (IC50 = 0.004 µg/ml), bileşik 15 (IC50 = 0.013µg/ml) ve sec-butil grubu taşıyan bileşik 17 (IC50 = 0.011 µg/ml) oldukça etkili türevlerdir. P. falciparum' a olan aktivite değerleri incelendiğinde ise yine dikatyonik türevlerin daha aktif olduğu, bileşik 18' in (IC50 = 0.020 µg/ml) ve bileşik 14'ün (IC50 = 0.031 µg/ml) referans bileşik klorokin (IC50 = 0.004 µg/ml) kadar olmasa da, ona yakın sayılabilecek ölçüde aktivite gösterdikleri görülmektedir. Ayrıca bu oniki bileşiğin sitotoksisiteleri sıçan iskelet miyoblast (L6) hücreleri üzerinde incelendi ve bileşiklerin IC50 değerlerinin podofilotoksine kıyasla oldukça yüksek olması, bileşiklerin sitotoksisitelerinin düşük olduğunu gösterdi. Ayrıca sentezlenen mono ve dikatyonik bileşiklerin tümünün, MCF-7 olarak bilinen kanserli meme hücrelerindeki inhibitör etkinlikleri MTT testi ile incelendi. Alınan IC50 sonuçlarının klinikte referans olarak kullanılan bileşiklerden (imatinib mesilat, IC50 =0.0096 µg/ml ve dosetaksel, IC50 =0.0131 µg/ml) bile daha etkin olması ümit verici olmuştur. Sentezlenen bileşikler arasında en düşük IC50 değerini 0.0046 µg/ml ile mono amidin yapısındaki bileşik 31 göstermiştir. Bileşik 37, 19, 24 ve 15 sırasıyla gösterdikleri, 0.0058 µg/ml, 0.0063 µg/ml), 0.0073 µg/ml,0.0088 µg/ml değerleri ile yine referans bileşiklerden daha yüksek aktivite göstermişlerdir. Sentezlenen türevlerin büyük bölümü imatinib ve dosetaksele oldukça yakın aktivite göstermişlerdir.
Özet (Çeviri)
Synthesis, Structure Elucidation and Antimicrobial, Anticancer Activity of Some New Mono and Dicationic Benzimidazole Carboxamidine Derivatives Uncommercial starting materials were prepared according to the literature methods. At first step, 3,4-diamino benzonitrile (1) was prepared by the reduction of 4-amino-3-nitro benzonitrile using Pd/C catalyzed reduction. Anilino benzimidazole cyclization was performed between compound 1 and several o-phenylendiamine derivatives with related arylisothiocynates by using EDCI polymer under pressure (2-13). These nitrile intermediates were converted to imidate esters by using anhydrous ethanol with saturated dry HCl gas, followed by the unstable esters were immediately converted to amidine derivatives with NH3 gas and other related amines, finally targeted dicationic 2-((4-amidinophenyl)amino)-1H-benzimidazole-5(6)-carboxamidine and monocationic derivatives 4-((1H-benzimidazole-2-yl)amino)benzene-1-carboxamidine and 2-(phenylamino)-1H-benzimidazole-5(6)-carboxamidin (14-41) derivatives were prepared. Dicationic compunds were purified by colon chromotography, followed crystallization from ethanol. Monocationic compounds were purified by only crystallization from ethanol. The HCl salt of some derivatives were prepared by ethanolic HCl. A series of novel 28 final compounds and 12 intermediates (10 novel) were prepared in this study. The purity of these compounds was checked with their melting points, TLC and retentation times (tR) in reverse phase HPLC. The chemical structures of the compounds were elucidated with their 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-COSY, 2D-HSQC, spectrum, Mass (ESI+) spectral data and their elementel analysis. The synthesized compounds (14-18, 20,26,32,35,36,38,40) were screened for their in vitro activity against two parasitic protozoa, Trypanosoma brucei rhodesiense, and Plasmodium falciparum. Among them a series of 12 compounds were investigated for their antiprotozoal activity. Compound 14 is the most active compound, with IC50=0,002µg/ml, against T.b.rhodesiense. Compounds 18 (IC50 = 0.003 µg/ml), 16 (IC50 = 0.004 µg/ml), 15 (IC50 = 0.013 µg/ml), 17 (IC50 = 0.011 µg/ml) were also more active against T.b.rhodesiense than melarsoprol (IC50 = 0.003 µg/ml). The most potent antiplasmodial compounds 18 (IC50 = 0.020 µg/ml) and 14 (IC50 = 0.031 µg/ml) against P. falciparum, exhibit very close activity to the chlorokine (IC50 = 0.004 µg/ml). Cytotoxicity of these twelve compounds were examined in rat skeletal L6 myoblast cells. According to the obtained IC50 values, synthesized compounds showed lower cytotoxicity than podophylotoxin. All synthesized compounds screened for their antiproliferative activity against human breast cancer cell line MCF-7. Compounds 31, 37, 19, 24, 15 exhibit better antiproliferative activities than the reference compounds imatinib (IC50 =0.0096 µg/ml) and dosetaksel (IC50 =0.0131 µg/ml). Among them, compound 31 is the most active with the IC50= 0.0046 µg/ml value. Some other compounds have also good antiproliferative activity as well as reference compounds.
Benzer Tezler
- Coumarines as masked phenols for amide functional benzoxazines
Amid fonksiyonlu benzoksazin sentezinde kumarinlerin kullanımı
BÜŞRA GİZEM KAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BARIŞ KIŞKAN
- Yeni mono Schiff bazı içeren bileşiklerin solvatokromik davranışlarının, uyarılmış ve taban durumdaki dipol momentlerinin incelenmesi
The investigation of solvatochromic behaviors, excited and ground state dipole moments of compounds which contains new mono Schiff base
CEBRAİL ASLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Fizik ve Fizik MühendisliğiBitlis Eren ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YADİGAR GÜLSEVEN SIDIR
- Bazı halodienler ve halokinonların mono- ve difonksiyonel gruplu tiyollerle reaksiyonlarından yeni tiyoeterlerin sentezi
The synthesis of the new thioethers from the reactions of some halodienes and haloquinones with thiols with mono- and difunctional groups
NAHİDE GÜLŞAH DENİZ
- Bazı yeni porfirin türevlerinin sentezi yapıları ve bazlık sabitlerinin incelenmesi
Synthesis of new porphrin derivatives, investigation of their structures and determination of basicity constant
MUSTAFA HAYVALI
- Bazı yeni 2-arilamino-1H-benzimidazol türevlerinin sentez, yapı-aydınlatmaları ve staphylococcus aureus ve metisilin-rezistans staphylococcus aureus (MRSA) türlerine karşı antimikrobiyal etkilerinin incelenmesi
Studies on the synthesis, structure elucidation of some novel 2-arylamino-1H-benzimidazole derivatives and evaluation of their antimicrobial effects against staphylococcus aureus and methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA)
DİLEK ATABEY
Doktora
Türkçe
2006
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. SEÇKİN ÖZDEN