Monoamin oksidaz (MAO) inhibitör etkili yeni pirazolin türevleri ile moleküler doking
Molecular docking of new pyrazole derivatives having Monoamine oxidase (MAO) inhibitory effect
- Tez No: 338956
- Danışmanlar: PROF. DR. SAFİYE ERDEM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Monoamin oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO) biyolojik aminleri oksitleyen bir flavo enzimdir. MAO A ve MAO B olmak üzere %70 oranında birbirine benzeyen iki izoenzimi bulunmaktadır. Her iki enzim formu birbirinden farklı inhibitör, aminoasit dizisi ve substrat seçicilikleri ile ayrılırlar. MAO serotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin gibi amin nörotransmitter oksidasyonunda ve hücre içi konsantrasyonu düzenlenmesinde rol oynar. Depresyon durumunda beyindeki nöradrenalin ve serotonin, Parkinson hastalığında ise dopamin miktarı önemli derecede azalır. MAO enziminin inhibe edilmesi ile bu aminlerin seviyesi yükselerek normal düzeye gelmesi sağlanır. MAO A ve MAO B inhibitörleri, bu aminlerin yıkımını engelleyerek depresyon, bunalım, Parkinson ve hatta Alzheimer gibi hastalıkların tedavisinde kullanılabilir.Bu tez çalışmasında, insan MAO A ve MAO B kristal yapıları protein veri bankasından indirildi ve NAMD v2.6 programı kullanılarak Moleküler Dinamik (MD) simülasyonlarına tabi tutuldu. Daha sonra, Autodock 4.2 programı kullanılarak 20 adet N-sübstitüe pirazolin türevinin MAO A ve MAO B enzimleri ile kenetlenmesi (doking) gerçekleştirildi. Bağlanma enerjileri ve inhibisyon sabitleri (Ki) hesaplanarak Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'nde yapılan enzimatik sonuçlar ile karşılaştırıldı. Sonuçlar bu bileşiklerin MAO A izoformuna seçici olduklarını göstermiştir. Çok fazla zaman alıcı olmasına rağmen elektronik etkileşimleri daha hassas hesaplayabilen quantum kimya hesaplamaları uygulayabilmek için inhibitörlerin yapıları enzimin aktif bölgesinde yarıdeneysel PM6 yöntemi ile de optimize edildi. Enzime bağlanma esnasındaki yönelmeleri ve aktif bölge ile yaptıkları moleküler etkileşimler incelendi.Hesaplanan ve deneysel Ki değerleri ve kuvvetli bağlanma etkileşimleri dikkate alınarak bu bileşiklerin umut verici MAO A inhibitörleri olduğu görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Monoamine oxidase (EC-1.4.3.4, MAO) is a flavo enzyme which oxidizes biological amines. It is found as two isozymic forms, MAO A and MAO B resembling 70% each other. These isozymes are distinguished by the differences in their inhibitors, aminoacid residues and substrate selectivities. MAO plays an important role in oxidation of neurotransmitter amines such as serotonin, dopamine, norepinefrin, epinefrin as well as regulation of intracellular concentration. In case of depression, the amount of noradrenaline and serotonin, and that of Parkinson disease, the amount of dopamine decreases. Through the inhibition of MAO enzyme, the level of these amines will increase and by doing so it is possible to attain a normal range. Therefore, the inhibition of MAO A and MAO B, by preventing the destruction of these amines, can be used in the treatment of depression, Parkinson and Alzeheimer diseases.In this thesis, human MAO A and MAO B crystal structures were obtained from protein data bank and subjected to Molecular Dynamic (MD) simulations using NAMD v2.6 software package. Then, Autodock 4.2 was used to perform molecular docking of 20 N-substituted pyrazoline derivatives into MAO A and MAO B. Binding energies and inhibition constants (Ki) were calculated and compared with the experimental inhibition constants of Hacettepe University Faculty of Pharmacy enzymatic studies. The results show that these inhibitors are selective to MAO A isoform. Semiempirical PM6 method was also applied to optimize the structure of bound inhibitors in the active site of MAO A, truncated from the overall enzyme to afford time consuming quantum chemical calculations. Binding orientation and the molecular interactions of the inhibitors in the active site were investigated.Considering the calculated and experimental Ki values and strong binding interactions, these compounds appear to be promising MAO A inhibitors.
Benzer Tezler
- Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılacak yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Design, synthesis and biological activity studies of new compounds to be used in alzheimer's disease treatment
BEGÜM NURPELİN SAĞLIK
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
- Kantaron flavonoidlerinin moleküler modelleme ve deneysel çalışmalar ile depresyon tedavisinde kullanılacak yeni MAO-A inhibitörlerinin tasarlanması
Design of new MAO-A inhibitors for treatment of depression using molecular modelling and experimental studies of hypericum flavonoids
YASEMİN KEŞKEK
- Monoamin oksidaz b (MAO B) katalizleme tepkimesine aktif bölgenin etkisi
The effect of active site on monoamin oxidase (MAO B) catalysis reaction
HAZAL ENGİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
KimyaMarmara ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAFİYE ERDEM
YRD. DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
- Çift etkiye sahip potansiyel antioksidan ve anti-parkinson ilaç aktif maddelerin in siliko tasarımı
In silico design of potential drug active compounds possessing antioxidants and anti-parkinson dual effect
PINAR ERZİNCAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
KimyaMarmara ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE OGAN
PROF. DR. SAFİYE ERDEM
- Selektif MAO-B inhibitörü selejilin yüklü PLGA-b-PEG nanopartiküllerin hazırlanması ve beta-amiloid fibrillerle etkileşiminin incelenmesi
Preparation of selective MAO-B inhibitor selegiline loaded PLGA-b-PEG nanoparticles and evaluation of their interaction with beta-amyloid fibrils
İPEK BAYSAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiNanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLBERK UÇAR