Identification of ptp1b dynamics using frequency response analysis
Frekans yanıtı metodu ile ptp1b dinamiklerinin tanılanması
- Tez No: 325591
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. BURAK ALAKENT
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Kimya Mühendisliği, Bioengineering, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Protein kinazlar, Proteinler, Protein kinases, Proteins
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Protein Tirosin Fosfataz 1B (PTP1B) enzimi insülin ve leptin sinyal ileti sisteminde negatif düzenleyici bir görevi olması sebebi ile akıllı bir ilaç tasarımı hedefidir. Ligand bağlanmasıyla PTP1B yapısındaki WPD halkasında açıktan (inaktif) kapalıya (aktif) bir konformasyonel değişiklik görülmüştür. Bu çalışmanın amacı, aktif bölgeye uygulanan bozan etkenlerin, uzaktaki fonksiyonel önemi olan bölgelerde (örneğin S döngüsü) nasıl değişiklikler meydana getirdiğini görmek, ve frekans yanıtı metodu kullanılarak protein içi sinyal iletiminin anlaşılmasına yardımcı olmaktır. Bu amaçla, WPD döngüsünün açık (WPDaçık) ve kapalı (WDPkapalı) durumları arasında farklı periyotlara (WPD döngüsünün bir kez açılıp kapanma hareketi) sahip beş adet hedefli moleküler dinamik (TMD) simülasyonu gerçekleştirilmiştir. Simülasyonlarda kuvvet sadece WPD ve R döngüsündeki atomlara uygulanmıştır. Ayrık Fourier Dönüşümü metodu yardımı ile proteinin hedef alınan frekanslardaki salınımlarını, rastlantısal salınımlarından filtrelemek mümkün olmuştur. Periyodik olarak aktif bölgenin uyarılması etkisini PTP1B'nin birbirine uzak bölgelerinde kendisini salınımlarında artış olarak göstermiştir. Salınımdaki artış sadece WPD döngüsü ve R döngüsü çevresinde değil, PTP1B'de aktif bölge ve WPD döngüsüyle direkt kontakt halinde olamayan birbirine uzak bölgeler arasında da görülmüştür. Örneğin, ?1', ?2', pTyr tanıma döngüsü, R döngüsü, döngü 11, WPD döngüsü, ?3, P döngüsü, Q döngüsü ve ?6'da. Dahası, hareketliliğinde artış görülen kalıntıların büyük bir kısmının hareket yönleri kristal yapılarınki ile aynı yönde olduğu görülmüştür. Diğer bir sonuç ise, PTP1B'nin fonksiyonu açısından önemli olan S döngüsünde görülmüştür. S döngüsünün hareketliliğinde MD simülasyonlarına kıyasla bir artış gözlemlenmezken, WPD döngüsünün açılma ve kapanmasıyla S döngüsünün temel salınım frekansındaki birinci öz vektörünün kristal yapılar yönündeki hareketi temsil ettiği görülmüştür. Bu sonuçlar allosterik etkinin sadece kalıntıların hareketliliğini arttırmadığını, aynı zamanda kalıntıları kristal yapıya göre yönlendirdiği gözlemlenmiştir. WPD döngüsünün daha yüksek frekanslı TMD simülasyonlarında, birçok uzak bölgenin, hatta aktif bölgenin bile salınım genişliğinin doğrusal sistemlerde görüldüğü gibi düştüğü görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) plays a key role as negative regulator of insulin and leptin signaling. In human PTP1B, a significant conformation change is seen in the WPD loop from open (inactive) to closed (active) conformation, when a ligand is bound to the enzyme. The aim of this study is to see how functionally important distant portions, such as S-loop, are perturbed by disturbances in the active site, and suggest a method which could be utilized to find communication pathways between distant regions in a protein, using frequency response techniques. Therefore, five different periods of TMD simulation cycles (one closing-opening motion of WPD loop) were applied between WPD loop in open (WPDopen) and in closed (WPDclosed) conformations of PTP1B. TMD potential force is applied on the WPD loop and the R-loop Using Discrete Fourier Transform to filter out the perturbed frequency components from random fluctuations, it was observed that the effects of this continuous periodic excitation of the active site spread throughout the whole protein, manifesting itself with increase in mobility of distant regions. Increase in fluctuations are seen not only in the vicinity of WPD loop and R- loop, but also at some distant parts of PTP1B, not directly in contact with the active site or WPD loop, i.e. ?1', ?2', pTyr recognition loop, R-loop, L11, WPD loop, ?3, P-loop, Q-loop and ?6. Moreover, most of the displacements of the residues are practically in the same direction with those of the crystal structures. A surprising result is also obtained in the functionally important region, S-loop. Although there is no mobility increase in S-loop with respect to equilibrium MD simulations, opening/closing of WPD loop makes the first eigenvector of S-loop displacements at the base frequency of oscillations more aligned with that between the crystal structures. This result shows that allostericity is not always manifested as increase in residue mobility, but also in adjustment of the directionality of residue fluctuations. TMD simulations at higher frequencies of WPD loop motions show that amplitude of oscillations of many of the distant regions, and even the active site, decreases, as that would be expected from a linear system.
Benzer Tezler
- Identification of key biomolecules in adrenocortical cancer progression via bioinformatics and machine learning approaches
Adrenokortikal kanser ilerlemesinde anahtar biyomoleküllerin biyoinformatik ve makine öğrenimi yaklaşımları ile tanımlanması
AYŞE SAVAŞ ÖZMENOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyomühendislikAdana Alparslan Türkeş Bilim ve Teknoloji ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESRA GÖV
- Identification of a theoretical framework for the natural-essential properties of settlements bound to human identity
Yerleşmelerin doğal-özge özelliklerinin insan kimliğine bağlı olarak kavramsal çerçevesinin tanımlanması
YUNUS EŞKİNAT
Yüksek Lisans
İngilizce
1990
MimarlıkOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALUK PAMİR
- Identification of motives for language study at the Police Academy
Başlık çevirisi yok
NECAT KUMRAL
Yüksek Lisans
İngilizce
1990
Eğitim ve Öğretimİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiYabancı Dil Olarak İngilizce Öğretimi Ana Bilim Dalı
DR. AARON S. CARTON
- Identification of the reading comprehension needs of the freshman students at the university of Gaziantep
Başlık çevirisi yok
MEHMET SEMİH SUMMAK
- Identification of nonlinear dynamical systems using multilayer perceptrons
Doğrusal olamayan devingen düzgelerin çok tabakalı algılayıcılar kullanılarak tanıyımı
TANSEL VOYVODAOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
1992
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiPROF. DR. MÜBECCEL DEMİREKLER