Genetic and molecular analyses of Turkish patients with pelizaeus-merzbacher disease
Türk pelizaeus-merzbacher hastalarında genetik ve moleküler analizler
- Tez No: 179329
- Danışmanlar: DOÇ. ESRA BATTALOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Pelizaeus-Merzbacher Hastalıgı, Dismiyelinizasyon, Proteolipid Protein 1 (PLP1) Geni, Ara Baglantı Protein Alfa12 (GJA12) Geni, Katlanmamıs Protein Yanıtı (UPR), Pelizaeus-Merzbacher Disease, Dysmyelination, Proteolipid Protein 1 (PLP1) Gene, Gap Junction Protein Alpha12 (GJA12) Gene, Unfolded Protein Response (UPR)
- Yıl: 2007
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Pelizaeus-Merzbacher hastalıgı (PMD), X kromozomuna baglı ve çekinik seyreden ender rastlanan kalıtsal bir lökodistrofidir. PMD hastalarının yaklasık yüzde 80'i Xq21.3- Xq22 bölgesinde bulunan, oligodentrositlerde bol miktarda anlatılan PLP1 ve DM20 proteinlerini kodlayan, PLP1 geninin mutasyonlarıyla iliskilendirilmistir. Kromozom 1q41-42 bölgesindeki GJA12 geninin mutasyonları otozomal çekinik geçis gösteren PMD olgularının birkaçından sorumludur. Bu çalısma çerçevesinde, 21 Türk PMD ailesinde hastalıgın moleküler temeli arastırılmıstır. Patojenik mutasyonlar ailelerin yüzde 57'sinde belirlenmistir, bunların yüzde 19'u PLP1 duplikasyonlarından, yüzde 9 ve 29'u da, sırasıyla, PLP1 ve GJA12 gen mutasyonlarından kaynaklanmaktadır. Hasta grubumuzda PMD fenotipiyle iliskilendirilmis mutasyonların dagılımı literatürde rapor edilmis olanlardan farklıdır. Toplumumuzda akraba evliliginin ve otozomal çekinik olguların sık olması nedeniyle bu farklılıgın ortaya çıktıgı düsünülmektedir. Analiz edilen hastaların yüzde 43'ünde PLP1 ve GJA12 gen mutasyonlarının bulunmaması PMD'de bilinenden daha fazla genetik heterojenligin varoldugunu göstermektedir. Hastalarımızda belirlenen iki PLP1 mutasyonunun in vitro deney ortamında yapılan immünositokimyasal analizler sonucunda mutant proteinlerin endoplazmik retikulumda biriktigi ve UPR yolagını, ardından hücre ölümünü tetikledigi gözlenmistir. Ancak, mutasyonlardan biri için protein izoformu DM20'nin endoplazmik retikulumda birikmedigi belirlenmistir. Buna ragmen, hastaların klinik özellikleri arasında bir fark görülmemistir. Sonuçlar, PLP1 ve DM20 proteinlerinin miyelinde farklı görevlerinin olabilecegini düsündürmüstür.
Özet (Çeviri)
Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) is a rare inherited leukodystrophy with Xlinked recessive segregation. About 80 per cent of patients with PMD have been associated with mutations of the PLP1 gene on Xq21.3-Xq22 which encodes two proteins, PLP1 and DM20, expressed abundantly in oligodendrocytes. Mutations of GJA12 gene on 1q41-42 are responsible for some of the PMD cases with autosomal recessive inheritance. In the framework of this study, the molecular basis of PMD was investigated in a cohort of 21 Turkish families with PMD. In total, pathogenic mutations were identified in 57 per cent of the families, 19 per cent of which were due to PLP1 duplications, and nine and 29 per cent were due to mutations in the PLP1 and GJA12 genes, respectively. The distribution of the mutations identified in our cohort of patients was different from those reported in the literature, which may result due to the high frequency of consanguinity and autosomal recessive cases in our population. Absence of mutations in PLP1 or GJA12 genes in 43 per cent of the cases analyzed suggests presence of further genetic heterogeneity in PMD. In vitro immunocytochemical analyses of two PLP1 mutations identified in our cohort revealed that accumulation of mutant proteins in the endoplasmic reticulum, leading to UPR activation and subsequent apoptosis were observed for the mutant proteins. However, one of the mutations showed a different pattern of localization for DM20 isoform. Since patients present similar clinical features, the results implicate that PLP1 and DM20 may have different roles in myelin.
Benzer Tezler
- Kalıtsal retina dejenerasyonlarının moleküler genetiği
Molecular genetics of inherited retinal degenerations
RIZA KÖKSAL ÖZGÜL
- Dinamik manyetik rezonans görüntüleme ve ultrason kontrast ajanlı power doppler ultrasonografi ile meme lezyonlarında benign ve malign ayrımı
Başlık çevirisi yok
FAİK SUNGURLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2002
OnkolojiMarmara ÜniversitesiRadyodiagnostik Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. ERKİN ARIBAL
- Çeşitli kalıtsal kardiyak aritmi formlarında etkin olan genler ve bu genlerdeki mutasyonların saptanması
Molecular analysis of inherited forms of cardiac arrhythmia
ECE SELEN ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Tıbbi Biyolojiİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEMNUNE YÜKSEL APAK
- Frajil-x sendromlu hastaların ve taşıyıcıların tanısında sitogenetik ve moleküler genetik yöntemlerin kullanılması
Diagnosis of the fragile-x syndrome patients and carriers by using cytogenetics and molecular genetics methods
NURTEN KARA
Doktora
Türkçe
1999
Tıbbi BiyolojiOndokuz Mayıs ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN BAĞCI
- Otozomal resesif retinitis pigmentoza ve glokomun (PCG) moleküler patolojisi
Molecular pathology of autosomal recessive retinitis pigmentosa and glaucoma (PCG)
ŞEFAYET BAGİYEVA
Doktora
Türkçe
2007
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF.DR. AY ÖĞÜŞ