Osteoartrit tedavisinde antienflamatuvar etkili nanopartikül formülasyonlarının geliştirilmesi, in vitro ve sıçanlarda in vivo değerlendirilmesi
Development of barcitinib nanoparticle formulations with anti-inflammatory effects in the treatment of osteoarthritis in vitro and evaluation in vivo in rats
- Tez No: 1021015
- Danışmanlar: PROF. DR. CANSEL KÖSE ÖZKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Barisitinib, Osteoartrit, Nanopartikül, Heparin Kaplama, İntraartiküler, Baricitinib, Osteoarthritis, Nanoparticle, Heparin Coating, Intra-Articular
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Gülhane Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu tez çalışmasında osteoartrit tedavisinde kullanılan Barisitinib'in (BAR) intraartiküler yolla uygulanacak nanopartiküler formülasyonları geliştirilerek önformülasyon çalışmalarıyla en uygun formülasyonun belirlenmesi hedeflenmiştir. Vücutta birçok bağlanma bölgesi bulunan ve biyomimetik özelliklerinden yararlanılması amacıyla Heparin ile kaplama yapılarak antienflamatuvar etki, artırılmış biyoyararlanım ve eklem kıkırdağına hedefleme amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu amaçla polikaprolakton (PCL) polimeri ve stabilizan olarak polivinil alkolün (PVA) değişik oranları kullanılarak nanopartiküller hazırlanmıştır. Solvent emülsifikasyon-evaporasyon metodu ile hazırlanan çekirdek nanopartiküller polietilen glikol (PEG) ve Heparin ile kaplanarak nanopartikül özelliklerine, stabilitesine, salım özelliklerine ve antienflamatuvar özelliklerine olan etkileri araştırılmıştır. Hazırlanan nanopartiküller etken madde yükleme etkinliği, partikül büyüklüğü, polidispersite indeksi, zeta potansiyeli, morfolojik özellikleri, in vitro çözünme hızı, stabilitesi açısından değerlendirilmiştir. Çekirdek nanopartiküller ve kaplı nanopartiküller karakterizasyon çalışmalarının yanında etken madde içermeyen ve etken madde içeren çekirdek ve kaplı nanopartiküller ile hücre kültür hattında etken maddenin sitotoksisitesi ve formülasyonların antienflamatuvar etkinliği incelenmiştir. Wistar albino ratlarla yapılan in vivo çalışmalarda, osteoartrit model oluşumu ve uygulanan formülasyonların antienflamatuvar etkinliği araştırılmıştır. Bulgular: Optimum formülasyon olarak öne çıkan Heparin kaplı barisitinib nanopartikülünün partikül boyutu 122,0±0,53 nm, PDI değeri 0,060±0,032, ZP 35,49±6,63 mV ve %EE 29,52 olarak ölçülmüştür. Salım çalışmalarında nanopartiküler formülasyonun serbest etken maddeye kıyasla daha yavaş salım gösterdiği, Heparin kaplı optimum formülasyonun ise çekirdek nanopartikül ile benzer salım kinetikleri gösterdiği görülmüştür. Sitotoksisite çalışmalarında kaplı nanopartiküller çekirdek nanopartiküllere göre canlılık üzerinde toksisite artışına neden olmamış serbest etken maddeye göre toksisiteyi önemli ölçüde azaltmıştır. THP-1 hücre hattı üzerinde yapılan sitokin ölçümlerinde KNP-2 formülasyonu enflamasyonu azaltmada en etkili formülasyon olarak bulunmuştur. İn vivo çalışmalarda Heparin kaplı barisitinib nanopartikülleri en yüksek antienflamatuvar etkinlik göstermiştir. Sonuç: Elde edilen bulgular Heparin kaplı nanopartiküler sistemlerin farmakodinamik etkinliği artırdığı ve güvenlik profilinde iyileşmeler sağladığını düşündürmüştür.
Özet (Çeviri)
Objective: This thesis aims to develop baricitinib (BAR) nanoparticle formulations for intraarticular application in the treatment of osteoarthritis and to determine the optimal formulation through preliminary formulation studies. This approach utilizes baricitibine, which is present in multiple binding sites, to biomimetically target extra-articular cartilage, protect it with heparin, and thereby enhance bioavailability while targeting articular cartilage for anti-inflammatory effects. Materials and Methods: Nanoparticles were prepared using polycaprolactone (PCL) polymer and polyvinyl alcohol (PVA) stabilizer in combined ratios. The developed nanoparticles were coated with polyethylene glycol (PEG) and Heparin by solvent emulsification-evaporation, and their properties, stability, release characteristics, and anti-inflammatory effects were investigated. The prepared nanoparticles were evaluated for drug delivery rates, normal distribution, polydispersity index, zeta potential, morphological properties, in vitro dissolution rate, and stability. Characterization of core nanoparticles and coated nanoparticles, structures containing active products. Additionally, increases in cytotoxicity and anti-inflammatory activity produced by the formulations in cell cultures with coated nanoparticles were investigated. The application of in vivo osteoarthritis models and the anti-inflammatory activity of the applied formulations were investigated in Wistar albino mice. Findings: The heparin-coated baricitinib nanoparticle, which emerged as the optimum formulation, had a distribution of 122.0±0.53 nm, a PDI value of 0.060±0.032, a ZP value of 35.49±6.63 mV, and an EE value of 29.52%. Release studies revealed that the nanoparticle formulation showed slower release compared to the free active substance, while the heparin-coated optimum formulation exhibited similar release kinetics to cellular nanoparticles. In cytotoxicity studies, coated nanoparticles did not cause an increase in viability fluctuations compared to filter nanoparticles, and their resistance was significantly reduced compared to the free active substance. Cytokine measurements in the THP-1 cell line showed that the formulation was most effective in reducing KNP-2 accumulation. In vivo characteristics demonstrated that heparin-coated baricitinib nanoparticles exhibited high anti-inflammatory activity. Conclusion: The findings demonstrate that heparin-coated nanoparticles enhance pharmacodynamic efficacy and improve safety profiles.
Benzer Tezler
- IgM, IgG ve lgA romatoid faktörlerin değişik artritli hasta gruplarında mikro-ELISA test yöntemiyle ölçülmesi
Başlık çevirisi yok
BAHRİYE KEŞ
- Yumuşak doku romatizmalarında ve osteoartrozda ligamanter laksitenin önemi
Başlık çevirisi yok
AFİTAP İÇAĞASIOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyonİstanbul ÜniversitesiFizik Tedavi ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
- Gonartroz tedavisinde topikal antienflamatuar kullanımı ile birlikte egzersiz tedavisinde alınan sonuçlar
Başlık çevirisi yok
ABDOLHAMİD MASHREGHİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1988
Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyonİstanbul ÜniversitesiFiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET ÖNCEL
- Koksartrozun cerrahi tedavisinde femur üst uç osteotomilerinin endikasyonları, uygulamaları ve geç sonuçları
Başlık çevirisi yok
R.FERRUH İLTER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1988
Ortopedi ve Travmatolojiİstanbul ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYHAN ARITAMUR
- Deneysel osteoartritte erken dönemde gelişen histopatolojik değişiklikler
Başlık çevirisi yok
ÖMER FARUK BİLGEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1989
Ortopedi ve TravmatolojiUludağ ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı