Parkinson hastalığına yönelik bitki tabanlı ilaç adaylarının hesaplamalı yöntemlerle analizi
Analysis of plant-based drug candidates for Parkinson's disease using computational methods
- Tez No: 997000
- Danışmanlar: PROF. DR. NEHİR ÖZDEMİR ÖZGENTÜRK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu tezde, Parkinson hastalığına yönelik yeni terapötik adayların belirlenmesi amacıyla kapsamlı bir in silico analiz stratejisi uygulanmıştır. İlk aşamada geniş bir fitokimyasal veri tabanı kullanılarak yürütülen üç kademeli benzerlik taraması sonucunda, Levodopa ile yüksek yapısal benzerlik gösteren ikili ve üçlü fitokimyasal kombinasyonlar belirlenmiştir. Özellikle hordenin–rosmarinik asit, eugenol–rosmarinik asit ve 3-siyanoalanin–eugenol gibi ikili kombinasyonlar ile 3-siyanoalanin, eugenol, allicin, sinapik asit ve rosmarinik asidin farklı birleşimlerinden oluşan üçlü kombinasyonların, Levodopanın farmakofor mimarisine yakın kimyasal motifler taşıdığı görülmüştür. Bu benzerlik analizlerini takiben gerçekleştirilen ADME/Lipinski değerlendirmeleri, seçilen tüm kombinasyonların farmakokinetik açıdan uygun bir profil sergilediğini, iyi derecede lipofiliklik–polarite dengesi sunduğunu ve kan-beyin bariyerini geçebilir özellikte olduğunu göstermiştir. QSAR modelleri ile yapılan ileri değerlendirmelerde, bu tezde tanımlanan tüm birincil adayların biyolojik aktivite açısından pozitif öngörü değerlerine sahip olduğu belirlenmiş; bu durum, söz konusu kombinasyonların nörofarmakolojik hedeflerle etkileşim gösterebilecek yapısal uygunluğa sahip olduğunu desteklemiştir. Ardından yürütülen high-throughput kenetlenme çalışmaları, yalnızca dopaminerjik primer hedeflerde değil, geniş bir hedef dışı panelinde de tarama yapılmasını sağlamış; seçilen kombinasyonların Parkinson tedavisinde rol oynayan kritik enzim ve reseptörlere yüksek afinite ile bağlandığı, hedef dışı bölgelerde ise düşük bağlanma eğilimi gösterdiği tespit edilmiştir. Rezidü düzeyindeki detaylı analizler, Levodopa ile bilinen temas bölgeleri olan Asp, Glu, Tyr, Phe, Ser ve Lys gibi kritik amino asitlerle, en iyi adayların güçlü hidrojen bağları, π–π etkileşimleri ve hidrofobik temaslar kurduğunu göstermiştir. Kenetlenme skorları incelendiğinde, özellikle 3-siyanoalanin + eugenol + rosmarinik asit kombinasyonu ile ECA (eugenol–cyanoalanine–allicin) temelli üçlü yapıların en yüksek bağlanma skorlarına ulaştığı görülmüştür. Tezde hem klasik moleküler dinamik (MD) simülasyonları hem de metadynamics analizleri uygulanmış; klasik MD sonuçları, aday kombinasyonların protein-ligand komplekslerinde düşük RMSD değerleri, tutarlı RMSF profilleri, kararlı Rg ve SASA eğilimleri gösterdiğini ortaya koymuştur. Bağlanma ceplerindeki etkileşimlerin zaman içinde korunması, özellikle ECA temelli yapıların dinamik stabilitesini doğrulamıştır. Metadynamics simülasyonları ise bu bulguları serbest enerji perspektifinden desteklemiş; ECA'nın Levodopaya kıyasla en az iki kat daha derin ve kararlı bir serbest enerji kuyusu oluşturduğu, dolayısıyla bağlanma kararlılığının ve etkileşim süresinin anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Tüm veriler birlikte değerlendirildiğinde, bu tezde tanımlanan ikili ve üçlü fitokimyasal kombinasyonların, Levodopaya yakın hatta bazı yönleriyle daha üstün farmakofor özellikler sergilediği; güçlü kenetlenme skorları, uygun ADME profilleri, pozitif QSAR tahmini, yüksek seçicilik düzeyi, rezidü bazlı kritik temaslar ve dinamik kararlılıkları ile Parkinson hastalığı tedavisi için umut vaat eden yeni terapötik adaylar sunduğu sonucuna varılmıştır. Çalışmada elde edilen bulgular, bu kombinasyonların ileri düzey in silico, in vitro ve in vivo modellerde değerlendirilmesi için sağlam bir temel oluşturma potansiyeli vardır.
Özet (Çeviri)
In this thesis, a comprehensive in silico drug discovery strategy was implemented to identify novel therapeutic candidates for Parkinson's disease. In the first stage, a three-tier similarity screening was conducted using a broad phytochemical database, resulting in the selection of several binary and ternary phytochemical combinations exhibiting high structural similarity to Levodopa. Among these, binary pairs such as hordenine–rosmarinic acid, eugenol–rosmarinic acid, and 3-cyanoalanine–eugenol, as well as ternary combinations comprising various permutations of 3-cyanoalanine, eugenol, allicin, sinapic acid, and rosmarinic acid, were found to contain chemical motifs closely aligned with the pharmacophore architecture of Levodopa. Subsequent ADME/Lipinski assessments demonstrated that all selected combinations possessed favorable pharmacokinetic properties, including an optimal lipophilicity–polarity balance and physicochemical parameters compatible with blood–brain barrier permeability. Further evaluation through QSAR modeling revealed positive activity predictions for all primary candidates identified in this thesis, supporting their structural suitability for interacting with neuropharmacological targets. High-throughput docking experiments were then performed, encompassing not only dopaminergic primary targets but also an extensive hedef dışı panel. The results showed that the selected combinations bound with high affinity to key enzymes and receptors implicated in Parkinson's disease, while exhibiting low hedef dışı tendencies, thereby indicating a potentially selective and safe interaction profile. Residue-level binding analyses demonstrated that the top-performing combinations established strong hydrogen bonds, π–π yığılma interactions, and hydrophobic contacts with critical amino acids commonly involved in Levodopa binding, including Asp, Glu, Tyr, Phe, Ser, and Lys. Docking score evaluation further highlighted the superior performance of the 3-cyanoalanine + eugenol + rosmarinic acid combination and the ECA (eugenol–cyanoalanine–allicin) ternary complex, both achieving the highest binding scores. The thesis also incorporated both classical molecular dynamics (MD) simulations and metadynamics analyses. Classical MD results revealed that the selected combinations maintained stable protein–ligand complexes characterized by low RMSD values, consistent RMSF profiles, and stable Rg and SASA trajectories. Preservation of key binding-pocket interactions throughout the simulations particularly confirmed the dynamic stability of ECA-based complexes. Metadynamics simulations further supported these findings from a free-energy perspective, demonstrating that ECA formed a binding free-energy well at least twice as deep and stable as that of Levodopa, thereby indicating significantly enhanced binding persistence and stability. Overall, the data presented in this thesis indicate that the identified binary and ternary phytochemical combinations exhibit pharmacophore features comparable to, and in some respects exceeding, those of Levodopa. Their strong docking affinities, favorable ADME characteristics, positive QSAR predictions, high selectivity, critical residue-level interactions, and dynamic stability collectively position them as promising therapeutic candidates for Parkinson's disease. The findings of this study provide a robust foundation for advancing these combinations into more detailed in silico, in vitro, and in vivo evaluations.
Benzer Tezler
- Neuroprotective activities of anti-inflammatory herbal extract in an α-synuclein model of Parkinson's disease
Antienflamatuar bitkisel ekstrelerinin Parkinson hastalığının α-sinüklein modelinde nöroprotektif aktiviteleri
BÜGE EREL
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
NörolojiBahçeşehir ÜniversitesiSağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZÜLFİYE GÜL
- In vitro parkinson modelinde bazı mikroalg özütlerinin nörokoruyucu etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of neuroprotective effects of some microalgae extracts on in vitro model of parkinson's disease
MUAZZEZ DERYA ANDEDEN
Doktora
Türkçe
2021
Tıbbi BiyolojiErciyes ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURHAN CÜCER
- Zeytin (Olea europaea L.) yaprağı ekstresinin fare nöroblastoma hücre dizinindeki (NB2a) nöroprotektif etkinliğinin araştırılması
Investigation of the neuroprotective effect of olive (Olea europaea L.) leaf extract in the mouse neuroblastoma cell line (NB2a)
ERCÜMENT ÖLMEZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmakognozi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİJEN KIVÇAK
- Deneysel parkinson modeli oluşturulan BALB/C farelerde turp bitkisi (Raphanus sativus) ekstresinin olası etkilerinin araştırılması
Investigation of possible effects of radish plant (raphanus sativus) extract in BALB/C mice established experimental parkinson's model
SÜMEYYE UÇAR
- Mobil telefon kullanımına bağlı oluşan 900-1800 mhz radyo frekans dalgalarının meydana getirdiği elektromanyetik alanın iliak kanat kemik mineral yoğunluğuna etkisi
The effect of electromagnetic fields on bone mineral density of iliac bone produced by 900-1800 mhz radio frequency waves dependent on cellular phone usage
BEŞİR ANDAÇ AKSOY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2006
Ortopedi ve TravmatolojiSüleyman Demirel ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. NEVRES HÜRRİYET AYDOĞAN