Nikotin tercih eden soydan gelen sıçanların beyinlerinde glutamat reseptörü mRNA'larında ekspresyon farklılıkları
Expression differences in glutamate receptor mRNAs in the brains of nicotine-preferring rat line
- Tez No: 990305
- Danışmanlar: PROF. DR. ERSİN OĞUZ KOYLU
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Fizyoloji, Physiology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Fizyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
GİRİŞ ve AMAÇ: Sigara bağımlılığı, dünyadaki en yaygın bağımlılık türlerinden biridir ve bu bağımlılığın temel etkeni nikotindir. Nikotin bağımlılığının nörobiyolojik temelinde mezokortikolimbik sistem yer alır. Bu sistem, ventral tegmental alandan (VTA) prefrontal kortekse (PFC) ve nukleus akkumbense (NAc) uzanan dopaminerjik yollar aracılığıyla bağımlılık süreçlerini düzenler. Son yıllarda yapılan çalışmalar, bu süreçte dopaminin yanı sıra glutamaterjik iletimin de önemli rol oynadığını göstermektedir. Hipokampusun da glutamat aracılığıyla öğrenme ve bellek üzerinden bağımlılık davranışlarının sürdürülmesine katkı sağlayabileceği düşünülmüştür. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Laboratuvarı'mızda, nikotin bağımlılığının kalıtsal yönlerini araştırmak üzere nikotin içmeyi tercih eden özel bir sıçan soyu (NT) yetiştirilmektedir. Çalışmamızda, NT ve kontrol hayvanlarda, kronik nikotin uygulaması sonrası VTA, PFC, NAc ve hipokampusta glutamatın NMDA reseptör alt birimlerinden Grin1, Grin2a ve Grin2b ile metabotropik reseptörlerinden Grm5 (mGluR5) genlerinin mRNA düzeylerindeki değişimlerini inceleyerek, genetik yatkınlığın nikotin bağımlılığındaki katkısını ve bu süreçte glutamaterjik sistemin rolünü ortaya koymayı amaçlıyoruz. GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmaya, NT soy ve Sprague Dawley (kontrol) grubuna ait erişkin erkek sıçanlar dahil edilmiştir. Çalışmada dört deney grubu yer almıştır: su alan kontrol (SK), nikotin alan kontrol (NK), su alan NT soy (SNT) ve nikotin alan NT soy (NNT) grupları. Nikotin 5 hafta boyunca; ilk 2 hafta 10 mg/L, sonraki 3 hafta 20 mg/L dozda iki şişeli serbest seçim paradigması kullanılarak oral yolla uygulanmıştır. Uygulama sonunda hayvanlar dekapite edilmiş; PFC, NAc, VTA ve hipokampus bölgeleri disseke edilmiştir. Bu bölgelerden elde edilen doku örneklerinde Grin1, Grin2a, Grin2b ve Grm5 genlerinin mRNA düzeyleri real-time polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile analiz edilmiştir. Veriler SPSS programında ANOVA ve post-hoc Tukey testleriyle değerlendirilmiştir. BULGULAR: Nikotin tercih eden soydan gelen sıçanlar, kronik nikotin uygulanan 5 hafta boyunca kontrol gruplarına göre nikotini daha fazla tercih etmişler (p=0,031) ve daha fazla tüketmişlerdir (p<0,001). Özellikle son iki haftada belirgin bir şekilde NT hayvanları kontrol hayvanlarına göre fazla nikotin tüketmişler (p<0,001) ve tercih etmişlerdir (p<0,001). PFC'de Grin1 (p=0.007), Grin2b (p=0.006), Grm5 (p=0.009) ve hipokampusta Grin2b (p=0.002) ve NAc'ta Grm5 (p=0.014) mRNA ekspresyonlarında soy ve nikotin arasındaki etkileşim anlamlı bulunmuştur Soydan gelen hayvanların nikotin uygulamasıyla ekspresyonları azalma eğilimi gösterirken, kontrol hayvanlarında artma eğilimi göstermiştir. NNT hayvanlarında, PFC'de Grin2b mRNA düzeyleri NK (p=0,015) ve SNT (p=0,018) gruplarına göre anlamlı bir şekilde azalmıştır. Ayrıca NNT hayvanlarında, NAc'ta Grm5 mRNA düzeyleri NK (p=0,037) ve SNT (p=0,036) gruplarına göre anlamlı şekilde azalmıştır. SONUÇ: Soy hayvanlarında glutamaterjik reseptör gen ekspresyonları, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı farklılık göstermiştir. Kronik nikotinle kontrol hayvanlarında PFC'de Grin1, Grin2b ve Grm5, NAc'ta Grm5 ve hipokampusta Grin2b ekspresyonları artma eğilimi gösterirken, soy hayvanlarında bu reseptörlerin ekspresyonu azalmıştır. Bu bulgular, soydaki bağımlılığa genetik yatkınlığın kronik nikotin maruziyetiyle gelişen glutamaterjik nöroadaptasyonların yönünü belirlemede etkili olabileceğini düşündürmektedir. PFC'de GluN2B'nin NNT grubunda azalması, soy hayvanlarında prefrontal plastisitenin daha yüksek eşikli, daha az esnek bir biçime kaydığını düşündürmüş, bu durum davranışsal esneklik kaybı ve perseverasyonla uyumlu şekilde artmış nikotin tüketimiyle ilişkilendirilmiştir. NAc'ta Grm5'in NNT grubunda azalması, kronik nikotin etkisiyle soy hayvanlarına özgü bir homeostatik down-regülasyon yanıtıyla ilişkilendirilmiştir; insan çalışmalarında bildirilen mGluR5 düşüklüğüyle benzerlik göstermesi ise bu yanıtın genetik yatkınlıkla ilişkili bir glutamaterjik nöroadaptasyon olabileceğini düşündürmektedir. (Destek: BAP TS-TUT-2024-32691– Etik kurul: HADYEK-2024-036).
Özet (Çeviri)
INTRODUCTION AND AIM: Tobacco addiction is one of the most common substance dependencies worldwide, and nicotine is the primary agent responsible for its reinforcing effects. The mesocorticolimbic system forms the neurobiological basis of nicotine addiction, mediating reward through dopaminergic projections from the ventral tegmental area (VTA) to the prefrontal cortex (PFC) and nucleus accumbens (NAc). Recent studies also highlight the importance of glutamatergic transmission in addiction-related plasticity. The hippocampus may further contribute to addictive behaviors via glutamate-dependent learning and memory processes. In the Physiology Department Laboratory at Ege University, a selectively bred Nicotine-Preferring Rat Line (NP line) has been developed to investigate heritable vulnerability to nicotine. In this study, we aimed to examine the effects of chronic nicotine exposure on the mRNA expression of the NMDA receptor subunits Grin1, Grin2a and Grin2b, and the metabotropic receptor Grm5 (mGluR5) in the VTA, PFC, NAc and hippocampus of NP and control rats, to elucidate the contribution of genetic predisposition to nicotine addiction the role of glutamatergic function in this process. MATERIALS AND METHODS: Adult male rats from the NP line and Sprague–Dawley controls were used. Four groups were formed: water-treated control (WC), nicotine-treated control (NC), water-treated NP (WNP) and nicotine-treated NP (NNP). Nicotine was administered orally for five weeks using a two-bottle free-choice paradigm (10 mg/L for two weeks, 20 mg/L for three weeks). After treatment, animals were decapitated and PFC, NAc, VTA and hippocampus were dissected. Grin1, Grin2a, Grin2b and Grm5 mRNA levels were quantified by real-time PCR. Data were analyzed using ANOVA followed by Tukey post hoc tests. RESULTS: NP rats consumed and preferred significantly more nicotine than controls throughout the study (preference: p=0.031; intake: p<0.001), with the final two weeks showing the largest differences (both p<0.001). Significant line × treatment interactions were found in the PFC for Grin1 (p=0.007), Grin2b (p=0.006) and Grm5 (p=0.009); in the hippocampus for Grin2b (p=0.002); and in the NAc for Grm5 (p=0.014). Nicotine increased gene expression in controls but decreased it in NP rats. In NNP animals, PFC Grin2b expression was significantly lower than in NC (p=0.015) and WNP (p=0.018). NAc Grm5 levels were also reduced in NNP rats compared with NC (p=0.037) and WNP (p=0.036). CONCLUSION: Glutamatergic receptor gene expression differed markedly between NP and control rats. Chronic nicotine produced increases in PFC Grin1, Grin2b and Grm5, NAc Grm5 and hippocampal Grin2b in controls, whereas NP rats showed decreases. These findings suggest that genetic susceptibility in the NP line may alter the direction of glutamatergic neuroadaptations emerging during chronic nicotine exposure. The selective reduction of PFC GluN2B in NNP rats indicates a shift toward higher-threshold, less flexible prefrontal plasticity, consistent with reduced behavioral flexibility, perseveration and increased nicotine intake. The decrease in NAc Grm5 limited to NNP rats appears to reflect a homeostatic down-regulation response to chronic nicotine. Its similarity to reduced mGluR5 binding reported in human imaging studies suggests that this adaptation may represent a glutamatergic signature associated with genetic vulnerability to nicotine addiction.
Benzer Tezler
- Nikotin tercih eden soydan gelen sıçanların beyinlerinde dopamin reseptörü ve dopamin taşıyıcısı mRNA'larında ekspresyon farklılıkları
Differences in the expression of dopamine receptor and dopamine transporter mRNAs in the brains of nicotine-preferring rats
MERVE POZLU ÇİFÇİ
- Nikotin Tercih Eden Soydan Gelen Sıçanların Beyinlerinde GABA Reseptörü mRNA'larında Ekspresyon Farklılıkları
Differences in GABA Receptor mRNA Expression in the Brains of Rats from a Nicotine-Preferring Line
ESİN YAKIT
- Nikotin tercih eden sıçan soylarında bilişsel performans ve sosyal etkileşim
Cognitive performance and social interaction on nicotine-preferred rat lines
EREN BEKCİ
- Nikotin tercih eden sıçan soyları ve kontrollerinde empati benzeri davranışın incelenmesi
Examination of empathy-like behavior in nicotine-preferring rat lines and controls
SİNEM DEMİREL
- Nikotin tercih eden ve etmeyen sıçan soylarında lokomotor aktivitenin araştırılması
Investigation of locomotor activity in nicotine preferring and non-preferring rat lines
RAMAZAN CAN GÖKMEN
