Nrf2 hedefli siRNA taşıyıcı eksozomların geliştirilmesi ve prostat kanseri üzerindeki etkinliğinin araştırılması
Developing Nrf2 targeting siRNA delivery exosomes and investigation of its efficiency on prostate cancer
- Tez No: 989287
- Danışmanlar: DOÇ. DR. BİLGE DEBELEÇ BÜTÜNER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Nrf2, Prostat Kanseri, Eksozomal ilaç taşıyıcı formülasyon, gen susturma
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen ikinci kanser türü olup ilk basamak tedavi seçeneği androjen yoksunluk tedavisidir (ADT). Ancak kanser hücrelerinin genotipik heterojenliği sebebiyle zamanla tedaviye direnç gelişir ve bu evreden sonra kanser kastrasyon dirençli prostat kanseri (CRPC) olarak adlandırılır. Ayrıca heterojen tümör hücre populasyonunda bulunan prostat kanseri kök hücrelerinin (PCSC), uygulanan tedavilerle hedeflenememesi sebebiyle kanser nüksü görülmektedir. Oksidatif stres, prostat kanseri dahil olmak üzere birçok kanserde hem başlatıcı hem de ilerletici bir role sahiptir. Nükleer faktör eritroid-2-ilişkili faktör-2 (NFE2L2/NRF2) antioksidan enzim ekspresyonlarını regüle eden ve böylece oksidatif stresle mücadelede önemli rolü olan bir transkripsiyon faktörüdür. Aynı zamanda kanser kök hücrelerinin yenilenmelerine de destek olduğu bilinmektedir. Prostat kanseri tedavisinde ADT ve radyoterapiyle birlikte artan oksidatif ortam Nrf2'yi aktive eder. Normal hücrelerde tümör baskılayıcı rolü olmasına rağmen kanser hücrelerinde Nrf2'nin aktive olması, kanser hücrelerinin kendilerini oksidatif stresten ve kemoterapötiklerden korumaları ve canlılıklarının artması anlamına gelmektedir. Buradan yola çıkarak, prostat kanseri tedavisinde kanserin ilerlemesi ve tedavi direnci gelişmesinden sorumlu mekanizmalardan biri Nrf2 aktivasyonu olmaktadır. Eksozomlar 30-120 nm boyutunda, birçok hücre tipinden salgılanıp hücreler arası sinyal iletiminde fonksiyon gösteren ekstraselüler keseciklerdir. Hücre membranı ile uyumlu yapılarından dolayı ilaç taşıyıcı sistemler olarak kullanılmaları güncel bir araştırma alanıdır. Kanser hücresi kaynaklı eksozomların, diğer hücre tipleri ile kıyaslandığında, kaynağı olan kanser hücreleri ile daha yoğun etkileşime girdiklerine ilişkin sonuçlar, bu eksozomların, kanser hücrelerini hedefleyen bir taşıyıcı sistem olarak tasarlanabileceklerini düşündürmüştür. Bu tez çalışmasında, prostat kanserinde Nrf2 aktivasyonunun kanser lehine yarattığı avantajı hedeflemek amacıyla prostat kanseri kaynaklı eksozomal ilaç taşıyıcı sistemlerle Nrf2 susturma yaklaşımı geliştirilmektedir. Böylece prostat kanserinde hem kanser kök hücrelerini hem de tümör hücrelerini hedefleyerek, tedavi direnci ve metastazın önüne geçebilmek için daha etkili bir tedavi stratejisi geliştirmek amaçlanmıştır. Projede LNCaP hücresinden izole edilen eksozomların karakterizasyonu, hücre içine alımı, siNrf2 yüklenmesi ve siNrf2 taşıyıcı eksozomal sistemin LNCaP hücreleri üzerindeki etkinliği, mRNA ve protein düzeylerinde Nrf2 seviyeleri araştırılarak değerlendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Prostate cancer is the second most common type of cancer in men, and the first-line treatment option is androgen deprivation therapy (ADT). However, due to the heterogeneous nature of prostate cancer, resistance to therapy develops over time, marking the transition to castration-resistant prostate cancer (CRPC). In addition, prostate cancer stem cells, which are part of the tumor's heterogeneity, cannot be effectively targeted by therapies, leading to cancer recurrence. In many cancers, including prostate cancer, oxidative stress plays both an initiating and promoting role. Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2) is a transcription factor that regulates expression of antioxidant enzymes and thus plays a critical role in combating oxidative stress. It is also known that Nrf2 has been associated with supporting the self-renewal of cancer stem cells. The oxidative condition induced by ADT and radiotherapy in prostate cancer treatment activates Nrf2. While Nrf2 functions as a tumor suppressor in normal cells, its activation in cancer cells contributes to their protection from oxidative stress and chemotherapeutic agents, thereby supporting cancer cell survival. Based on this, Nrf2 activation is considered one of the mechanisms responsible for prostate cancer progression and therapeutic resistance. Exosomes are extracellular vesicles ranging from 30 to 120 nm in size, secreted by various cell types, and play roles in intercellular communication. Due to their biocompatibility with cell membranes, they have recently gained attention as potential drug delivery systems. Studies have shown that cancer cell-derived exosomes exhibit preferential tropism toward their parent cancer cells/ interact more strongly with their parent cancer cells compared to those from other cell types, suggesting their potential as targeted delivery systems for cancer therapy. In this thesis, prostate cancer cell-derived exosome-based drug delivery system was developed to suppress Nrf2 expression, thereby counteracting the pro-tumorigenic effects of Nrf2 activation in prostate cancer. The aim was to develop a more effective treatment strategy capable of targeting both tumor cells and cancer stem cells, ultimately preventing therapeutic resistance and metastasis. Exosomes were isolated from LNCaP cells using an ultracentrifugation method and characterized. Subsequently, siNrf2 was loaded into the exosomes using a commercial transfection reagent. The efficacy of the developed siNrf2-loaded exosomes on prostate cancer cells was then evaluated by assessing their effects on Nrf2 activity at both mRNA and protein levels. Keywords; Prostate cancer; Nrf2; exosomes; cancer cell derived exosomes; exosomal delivery system
Benzer Tezler
- NRF2 inhibitörlerinin kanser tedavisinde kullanımına yönelik lipozomal formülasyon geliştirme çalışmaları
Studies on the development of liposomal formulations for the use of NRF2 inhibitors in cancer treatment
GÖZDE BİLGİLİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZERRİN SEZGİN BAYINDIR
- Geleneksel genişletme apareyleri ve invisalign palatal genişleticilerin tükrük biyokimyası, mikrobiyotası ve sitogenotoksik belirteçler üzerindeki etkisi
The effect of traditional expansion appliances andinvisalign palatal expanders on salivary biochemistry,microbiota, and cytogenotoxic biomarkers
ÖMER GENİŞ
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2026
Diş HekimliğiAfyonkarahisar Sağlık Bilimleri ÜniversitesiOrtodonti Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FARHAD SALMANPOUR
- Ehrlich solid tümör modelinde bornil asetatın antikanser etkisinin araştırılması
Investigation of the anticancer effect of bornyl acetate in the ehrlich solid tumor model
NİHAL TÜRKMEN ALEMDAR
Doktora
Türkçe
2024
BiyokimyaKaradeniz Teknik ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YÜKSEL ALİYAZICIOĞLU
- Asiatik asit ve epigallokateşin gallat uygulamasının Parkinson'da nöroprotektif etkisi
Neuroprotective effect of asiatic acid and epigallocatechin gallate administration in Parkinson's disease
NEVZAT FATİH EMİRCAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2026
Fizyolojiİzmir Katip Çelebi ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESER ÖZ OYAR
- Hipertiroidizmde MTOR ve NRF2 sinyalizasyonunun ferroptoz üzerine etkileri
Effects of MTOR and NRF2 signaling on ferrptosis in hyperthyroidism
MERVE CANAYAKIN DEĞİRMEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyokimyaDüzce ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CEYHAN HACIOĞLU