A multiscale computational study to elucidate dynamics, reactivity, and inhibition of enzymes

Enzimlerin dinamiğinin, reaktivitesinin ve inhibisyonunun aydınlatılmasına yönelik hesaplamalı bir çalışma

PDF İndir

Tez No: 988545
Yazar: ERDEM ÇİÇEK
Danışmanlar: PROF. DR. FETHİYE AYLİN SUNGUR
Tez Türü: Doktora
Konular: Kimya, Biyoloji, Bilim ve Teknoloji, Chemistry, Biology, Science and Technology
Anahtar Kelimeler: Bilgisayar destekli modelleme, Hesaplamalı kimya, Hesaplamalı modelleme, Kuantum kimyası, Moleküler modelleme, İlaç tasarımı, Computer aided modelling, Computational chemistry, Computational modeling, Quantum chemistry, Molecular modeling, Drug design
Yıl: 2025
Dil: İngilizce
Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilim ve Mühendislik Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilim ve Mühendislik Bilim Dalı
Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Bu çalışma, enzim kataliz mekanizmalarının ya da inhibitasyonlarının atomik ve elektronik düzeyde daha iyi anlaşılmasına yönelik olarak hesaplamalı modelleme tekniklerinin çok ölçekli (multiscale) bir yaklaşımla kullanıldığı kapsamlı bir çalışmayı içermektedir. Çalışmada incelenen iki enzimden ilki olan Protein Arginin Deiminaz 2 (PAD2), insanlarda bulunan beş PAD izoziminden biridir ve özellikle epigenetik regülasyon, gen ekspresyonu ve bağışıklık yanıtı gibi birçok fizyolojik süreçte görev alır. PAD2, arginin kalıntılarını sitrulline dönüştürerek histon modifikasyonlarını etkiler; bu yönüyle meme kanseri gibi çeşitli hastalıkların progresyonunda önemli bir role sahiptir. Katalitik mekanizmasında yer alan Cys647, His471 ve Asp473 kalıntıları, enzimin substrata bağlanması ve nükleofilik saldırı gerçekleştirmesi açısından kritik öneme sahiptir. PAD2'nin bu biyolojik önemi, onu hem mekanistik açıdan ilgi çekici bir model sistem hem de terapötik müdahale için potansiyel bir hedef haline getirmiştir. Çalışmada incelenen ikinci enzim olan SARS-CoV-2 Ana Proteazı (Main Protease, Mpro) ise, koronavirüsün replikasyonu sırasında poliproteinlerin fonksiyonel pro- teinlere işlenmesinden sorumludur. Bu enzim, virüsün yaşam döngüsünde kritik bir rol oynadığı için antiviral ilaç geliştirme çalışmalarının başlıca hedeflerinden biri olmuştur. Mpro, homodimerik yapıya sahip olup, her bir monomer yaklaşık 306 amino asitten oluşur ve yapısında üç farklı bölge içerir. Katalitik bölgesi, His41 ve Cys145 kalıntılarından oluşan bir ikili tarafından tanımlanır. Bunun yanı sıra, enzimin yapısal esnekliği ve dimerizasyonla ilişkili bölgeleri, allosterik inhibisyon için alternatif bağlanma cepleri sunar. Bu bağlamda, Mpro hem doğrudan inhibitör tasarımı hem de ilaç yeniden konumlandırma (drug repurposing) stratejileri açısından yüksek öneme sahiptir. Her iki enzim de terapötik hedef olarak ön plana çıkmakta olup, bu tezde hem katalitik mekanizmalarının atomistik ve elektronik düzeyde detaylandırılması hem de potansiyel inhibitörlerin hesaplamalı yöntemlerle belirlenmesi amaçlanmıştır. Geliştirilen çok ölçekli hesaplama stratejisi sayesinde, hem PAD2'nin sitrullinasyon mekanizması hem de Mpro'nun inhibitör bağlanma davranışı moleküler düzeyde incelenebilmiştir. PAD2 enzimi, arginin artıklarını sitrulline dönüştürerek proteinlerin fonksiyonlarını değiştiren, bu yönüyle hem bağışıklık sisteminde hem de bazı kanser türlerinde önemli rol oynayan bir enzimdir. Bu çalışma kapsamında, PAD2'nin substratla etkileşimi ve katalitik mekanizması, toplamda 50 mikrosaniyeyi aşkın süreye yayılan moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile detaylı bir şekilde incelenmiştir. Beş farklı protonasyon modeline göre oluşturulan sistemlerde, aktif bölgedeki Cys647, His471 ve Asp473 kalıntılarının protonlanma durumlarına göre enzimin konformasyonel değişkenliği değerlendirilmiştir. MD simülasyonları sonucunda elde edilen trajektoriler, katalitik açıdan uygun geometriye sahip konfigürasyonların istatistiksel olarak belirlenmesini sağlayan Yakın Saldırı Konformer (Near Attack Conformer - NAC) analizi ile taranmıştır. Belirli atomlar arasındaki uzaklık ve açı kriterlerine dayanan bu analizde, reaktif geometriye yakın olan yapılar çok adımlı filtreleme algoritmaları ile sınıflandırılmıştır. Her model için NAC yoğunluğu hesaplanmış ve en olası reaksiyon yolları tanımlanmıştır. Bu analizlere ek olarak, NAC konfigürasyonları üzerinde hesaplanan Lineer Etkileşim Enerjisi (LIE) değerleri, bu adımlı mekanizmanın sadece geometrik değil, aynı zamanda enerjetik olarak da tercih edilir olduğunu ortaya koymuştur. Aktif bölge ile substrat arasındaki temas yüzeyi, yüzey temas analizi ile detaylandırılmış, katalitik uygunluk gösteren sistemlerde daha yüksek temas alanı ve daha düşük RMSD değerleri gözlemlenmiştir. Reaksiyon yollarının kimyasal geçerliliğini değerlendirmek amacıyla, moleküler dinamik (MD) simülasyonlarından elde edilen ve geometrik olarak tepkime başlangıç yapısını işaret eden NAC konfigürasyonları üzerinde kuantum mekaniksel (QM) hesaplamalar gerçekleştirilmiştir. Bu hesaplamalar, özellikle PAD2 enziminin katalitik mekanizmasını atom düzeyinde açıklığa kavuşturmak üzere tasarlanmıştır. Hesaplamalarda, benzer çalışmalarda yaygın olarak tercih edilen Density Functional Theory (DFT) yöntemi kullanılmıştır. Hesaplamalar M06-2X fonksiyoneli ve 6-31+G(d,p) baz seti kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Tüm kuantum kimyasal hesaplamalar, suyun çözücü etkilerini modellemek amacıyla Polarizable Continuum Model (PCM) yöntemi kullanılarak çözücü ortamında gerçekleştirilmiştir. Her bir önerilen mekanizma için; reaktan (R), geçiş durumu (TS), ara ürün (Int) ve ürün (P) yapılarına ait geometri optimizasyonu yapılmıştır. Bu yapıların intrinsik reaksiyon koordinatı (IRC) analizleri ile geçiş durumlarının gerçekten R ve P yapıları arasında bir enerji geçiş noktası olduğu doğrulanmıştır. Optimizasyon devamında frekans hesabı ile: Sıfır nokta enerjisi (ZPE), Termal entalpi (H), Gibbs serbest enerjisi (G) ve Imajiner frekans sayısı ve değeri (sadece TS için) değerleri elde edilmiştir. PAD2 enzimi tarafından katalizlenen sitrülinleşme reaksiyonu, substratın aktif bölgeye bağlanmasının ardından, katalitik sistein (Cys647) kalıntısının aktive olmasıyla başlar. Reaksiyonun, substrat destekli (substrate-assisted) bir mekanizmayı izlediği öne sürülmektedir. Aktif bölgede, katalitik aktiviteye asit/baz göreviyle yardımcı olabilecek iki aday kalıntı mevcuttur: His471 ve Asp473. Bu kalıntılardan hangisinin genel baz olarak hareket edeceği, aktif bölgedeki yük dağılımını ve dolayısıyla reaksiyon yolunu önemli ölçüde etkileyecektir. Çalışmamızda ilk olarak, başlangıç durumu olan State N'den itibaren Cys647'nin aktive olduğu reaksiyon yollarını inceledik. Daha sonra ise, Cys647'nin nükleofilik saldırı yapmaya hazır olduğu State I'den başlayan üç farklı sitrülinleşme reaksiyonu yolunu modelledik. Üç farklı reaksiyon mekanizması için gerçekleştirilen kuantum mekaniksel hesapla- malar, her bir yolun aktivasyon enerjisi, serbest enerji değişimi ve geçiş durumlarına ait imajiner frekansları üzerinden karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. RM1 (adımlı mekanizma), yaklaşık 18.4 kcal/mol ile en düşük aktivasyon enerjisine sahip olup, aynı zamanda ürün oluşumu yönünde –6.5 kcal/mol değerinde serbest enerji değişimi göstermektedir. RM2 (su destekli adımlı mekanizma), RM1'e benzer bir yol izlemekte ancak su molekülünün aktif bölgede yer alması nedeniyle biraz daha yüksek bir aktivasyon enerjisine (20.9 kcal/mol) sahiptir. Bu mekanizmanın serbest enerji değişimi –4.8 kcal/mol olarak belirlenmiştir. RM3 (His471 destekli mekanizma) ise Asp473 ile birlikte His471'in de reaksiyona katıldığı bir yol olup, 23.1 kcal/mol aktivasyon enerjisi ve –2.1 kcal/mol serbest enerji değişimi ile nispeten daha az avantajlı bir profilde seyretmektedir. Hidroliz reaksiyonu, sitrülin ürününün oluşumunu ve enzimin rejenerasyonunu birlikte temsil eden önemli bir adımdır. Bu süreç, aktif bölgedeki His471 kalıntısının baz olarak davranıp su molekülünden bir proton çekmesiyle başlar. Böylece nükleofilik bir su molekülü aktive edilir ve ardından substratın guanidino grubu ile Cys647 arasındaki S–Cγ bağının kırılması ile sitrülin ürünü oluşur. Mekanizmada His471, sterik kısıtlamalar nedeniyle Asp473 yerine genel baz görevini üstlenirken, Asp473 ise substratın aktif bölgeye doğru konumlanmasında yapısal destek sağlar. Zhao ve arkadaşlarının çalışmasında da belirtildiği gibi, aktif bölgedeki kalıntıların pozisyonu ve substrat farklılıkları, guanidino grubu modifiye edilmiş enzimlerde hidroliz mekanizmasının çeşitlilik gösterebileceğine işaret etmektedir. Bu noktada, DFT hesaplamalarının belirsizlik sınırları göz önünde bulundurulduğunda, tek bir reaksiyon yolunun seçilmesinin mümkün olmadığına dikkat çekmek gerekir. Ancak, önceki moleküler dinamik simülasyonlarımızla birlikte değerlendirildiğinde, deneysel olarak önerilen RM3 yoluna alternatif olarak RM1 mekanizması da S-alkil ara ürününün oluşumunda geçerli bir yol olarak düşünülmelidir. Bu ara ürünü izleyen hidroliz reaksiyonu ise sitrülin üretimini sağlar. Bu bulgular, PAD2 izoenzimi için mekanizmaya dayalı yeni inhibitörlerin rasyonel tasarımı açısından değerli bir temel oluşturabilir. Ayrıca bu veriler göstermektedir ki, RM1 mekanizması (Asp473'ün Cys647'i aktive ettiği adımlı yol) en düşük enerji bariyerine ve en kararlı ürün geometrisine sahiptir. Asp473 tarafından gerçekleştirilen proton transferinin gerçekleştiği geçiş durum- larında, protonun hareket ettiği bölgede yük yoğunluğu kayması net olarak gözlem- lenmiş ve bu durum, adımlı mekanizmanın termodinamik olarak desteklendiğini göstermiştir. Bu tür analizler, sadece mekanizmanın geçerliliğini değil, aynı zamanda enzim içi etkileşimlerin nasıl çalıştığını da netleştirmiştir. Tezin son kısmında, SARS-CoV-2 virüsünün hayatta kalması ve çoğalması için hayati öneme sahip olan ana proteaz (Main Protease, Mpro) enzimi hedef alınmıştır. Bu çalışma Kürkçüoğlu-Levitas araştırma grubu ile birlikte gerçekleştirilmiştir. Mpro, virüsün poliproteinlerini aktif enzimlere parçalayarak viral replikasyonun gerçekleşmesini sağlar ve bu nedenle virüsün yaşam döngüsünde merkezi bir rol oynar. Mevcut COVID-19 ilaç geliştirme çabalarında Mpro, doğrudan inhibisyon yoluyla viral çoğalmanın durdurulması hedeflenen en kritik proteinlerden biri olarak değerlendirilmektedir. Bu bağlamda, çalışmada ilaç yeniden konumlandırma (drug repurposing) stratejisi benimsenmiştir. Bu strateji doğrultusunda, halihazırda FDA onayı almış ve piyasada kullanılan 2430 molekül, hem Mpro'nun klasik katalitik bölgesi (His41–Cys145 dyadı) hem de literatürde daha az çalışılmış olan potansiyel allosterik bölgeleri hedef alacak şekilde taranmıştır. Allosterik bölgeler, Gaussian Network Model (GNM) ve kalıntı korelasyon analizleri kullanılarak dinamik korelasyonlar temelinde belirlenmiş ve enzimin yapısal esnekliğini kontrol eden bölgeler olarak sınıflandırılmıştır. Yerleştirme (docking) çalışmaları, AutoDock Vina kullanılarak esnek molekül–protein bağlanması çerçevesinde yürütülmüş, bağlanma enerjileri (vina skorları) temel alınarak moleküller sıralanmıştır. Aktif bölgeye karşı yapılan taramalarda, özellikle selinexor, bromocriptine, diosmin ve ivermectin, –8.4 ila –9.1 kcal/mol aralığında vina skorları ile öne çıkmıştır. Bu bileşikler, His41 ve Cys145'e ek olarak Glu166, Gln189, Met49 gibi bağlanmayı destekleyen rezidülerle güçlü hidrojen bağları ve hidrofobik etkileşimler kurmuştur. Allosterik bölgeler için yapılan taramalarda ise, elbasvir (–10.2 kcal/mol) ve diosmin (–9.4 kcal/mol) en yüksek bağlanma skorlarına sahip bileşikler olarak belirlenmiştir. Elbasvir özellikle dimer arayüzünde yer alan Leu286, Asp289 ve Gln256 ile etkileşim gösterirken, diosmin'in geniş aromatik yapısı sayesinde allosterik cebin derinliğine iyi oturduğu ve pi–pi ile hidrojen bağları kurduğu gözlemlenmiştir. Docking sonuçlarını doğrulamak amacıyla, bu yüksek skorlu bileşik–protein kompleksleri için 50 ns uzunluğunda moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilmiştir. Bu simülasyonlarda bileşiklerin RMSD değerleri bağlanma ceplerindeki pozisyonlarının stabilitesini gösterecek şekilde 2 Å altında kalmıştır. Özellikle selinexor ve elbasvir komplekslerinde, simülasyon boyunca kalıcı hidrojen bağları ve düşük RMSF (root mean square fluctuation) değerleri gözlemlenmiştir. Simülasyonlardan elde edilen yapılar üzerinde MM/GBSA yöntemine dayalı bağlanma serbest enerjisi (∆Gbind) hesaplamaları yapılmıştır. Sonuçlar, hem aktif hem de allosterik bölgelerde bağlanan adayların enerjetik olarak güçlü inhibitör potansiyeli taşıdığını göstermektedir. Özellikle selinexor (≈−32.5 kcal/mol), elbasvir (≈−35.7 kcal/mol) ve bromocriptine (≈−28.1 kcal/mol) gibi bileşikler öne çıkmıştır. Ek olarak, per-residue decomposition analizi bağlanma enerjisine en çok katkı sağlayan amino asit kalıntılarını ortaya koymuştur. Aktif bölgede His41, Glu166, Gln189 ve Met165; allosterik bölgelerde ise Leu286, Gln256, Ser284 ve Gln288 gibi kalıntılar, ligand stabilizasyonunda önemli rol oynamaktadır. Bu tez, Protein Arginin Deiminaz 2 (PAD2) enzimi ve SARS-CoV-2 ana proteazı (Mpro) üzerinde yürütülen kapsamlı hesaplamalı analizlerle, iki farklı biyolojik sistemdeki dinamikleri, tepkime mekanizması ve inhibisyonlarını hem atomik hem de elektrnoik seviyede araştırarak aydınlatılmasına katkı sağlamıştır. Çalışmada, çok ölçekli modelleme yaklaşımları entegre edilerek hem reaksiyon yollarının doğrulanması hem de potansiyel inhibitörlerin keşfi yönünde önemli katkılar sunulmuştur. Bu bağlamda, tezde uygulanan çok ölçekli hesaplama çerçevesi; klasik MD, NAC analizi, kuantum mekanik optimizasyonlar, simülasyon sonrası enerji hesaplamaları ve bağlanma bölgesi ayrıştırmaları gibi yöntemleri bütünleştiren modüler bir yapıya sahiptir. Bu yaklaşım, sadece PAD2 ve Mpro'ya özgü değil, gelecekte diğer enzim sistemlerine de doğrudan uyarlanabilir olması bakımından yüksek ölçeklenebilirlik ve tekrar kullanılabilirlik özellikleri taşımaktadır. Sonuç olarak, bu çalışma yalnızca PAD2'nin sitrullinasyon mekanizmasındaki çelişkili literatür verilerini açıklığa kavuşturmakla kalmamış, aynı zamanda SARS-CoV-2 Mpro enzimi için klasik inhibitör yaklaşımlarının ötesine geçen, dinamik merkezli allosterik bölgeyi hedeflemeyi mümkün kılan yenilikçi bir hesaplama yaklaşımı ortaya koymuştur. Bu yönüyle çalışma, hem temel bilimler düzeyinde hem de uygulamalı ilaç keşfi süreçlerinde önemli bir köprü işlevi görmektedir.

Özet (Çeviri)

This study presents a comprehensive computational investigation into the mechanistic and dynamic properties of enzymes, focusing on two biologically significant systems: Peptidylarginine Deiminase type 2 (PAD2) and the main protease (Mpro) of SARS-CoV-2. These enzymes are implicated in post-translational modifications and viral replication, respectively, and represent promising therapeutic targets. The study aims to elucidate their catalytic mechanisms and dynamics and explore potential inhibition strategies through an integrative multiscale modeling approach. For PAD2, a series of atomistic molecular dynamics (MD) simulations totaling over 50 microseconds were conducted across five distinct protonation models of the catalytic triad composed of Cys647, His471, and Asp473. Each model was designed to reflect possible protonation states that might exist under physiological conditions. The simulations captured the conformational heterogeneity of the PAD2–BAEE (benzoyl-L-arginine ethyl ester) complex and enabled dynamic sampling of the enzyme–substrate interface. To investigate catalytic feasibility, Near-Attack Conformer (NAC) analysis was performed by applying geometric criteria to identify frames from the MD trajectories that exhibit reactive-like configurations, specifically focusing on distances and angles between Cys647's thiol sulfur and the guanidinium carbon of the substrate. These criteria were derived from established quantum mechanical transition state geometries. For each protonation model, NACs were filtered through hierarchical distance-based rules and categorized into mechanistic classes. Among the proposed mechanisms—including concerted and water-assisted routes—the stepwise mechanism, where Asp473 first deprotonates Cys647, enabling its nucleophilic attack on the substrate, was found to be the most populated in the MD ensemble and chemically plausible based on the geometry of selected NACs. Statistical analysis showed that this mechanism was observed in more than 80% of reactive frames, and subsequent QM calculations confirmed the feasibility of the tetrahedral intermediate formation. Additionally, His471 was shown to play a secondary but supportive role, stabilizing the orientation of Asp473 via hydrogen bonding networks. Surface contact analysis and interaction energy calculations (LIE) further indicated that models involving this stepwise activation pathway exhibit lower interaction energies and more persistent substrate engagement. Overall, this dynamic and statistical evaluation provides strong evidence that the Cys647–Asp473 axis constitutes the core catalytic machinery of PAD2, and supports the biological relevance of the stepwise deimination mechanism over alternative pathways such as concerted or water-assisted routes. Quantum mechanical (QM) calculations were performed to investigate and elucidate the reaction mechanism at of PAD2. All stationary points, including reactants, transition states, intermediates, and products, were optimized using density functional theory (DFT) with the M06-2X functional and 6-31+G(d,p) basis set. Intrinsic Reaction Coordinate (IRC) calculations were carried out to confirm the connectivity between transition states and corresponding minima. Zero-point energy corrections and thermodynamic parameters such as enthalpy and free energy were also computed for comparative analysis of multiple reaction pathways. These QM analyses provided quantitative insights into activation barriers and the role of key catalytic residues (e.g., Cys647, Asp473, His471) in facilitating or stabilizing the reaction. By capturing the electronic reorganization along different proposed mechanisms, QM studies enabled the identification of the most favorable pathway in terms of both energy profile and chemical plausibility. In Covid19 pandemic, we pursued a joint project with Kürkçüo˘ glu-Levitas where drug repurposing pipeline for inhibiting the SARS-CoV-2 main protease (Mpro), a critical enzyme in viral replication. To explore alternative inhibition strategies beyond the catalytic site, two potential allosteric sites were identified using Gaussian Network Models (GNM) combined with residue correlation and dynamic flexibility analysis. A virtual screening campaign was conducted over a library of 2,430 FDA-approved small molecules, targeting both the catalytic dyad (His41, Cys145) and the predicted allosteric pockets. Flexible docking was performed using AutoDock Vina, and compounds were ranked based on binding affinity and interactions with key residues. From this screening, several promising hits were identified. For the active site, molecules such as selinexor, bromocriptine, diosmin, and ivermectin demon- strated strong docking scores and favorable binding poses that formed stable hydrogen-bonding interactions with catalytic and surrounding residues. At the allosteric sites, elbasvir and cilostazol emerged as notable candidates, suggesting potential modulation of Mpro dynamics through non-competitive inhibition. To validate the stability of the docked compound within the binding pocket, 50 nanosecond molecular dynamics (MD) simulations were conducted for the top-ranked compounds in complex with Mpro. Trajectory analyses showed persistent hydrogen bonds and low RMSD fluctuations, indicating favorable binding conformations. MM/GBSA free energy calculations were employed to estimate the binding affinities, with selinexor and elbasvir exhibiting the most favorable ∆Gbind values among active site and allosteric ligands, respectively. Furthermore, per-residue energy decomposition analysis identified critical hotspots such as His41, Glu166, and Gln189 in the active site, and residues at the interdomain interface in the allosteric regions, supporting the structural basis of ligand-induced stabilization.

Benzer Tezler

Tez No
51
1985-1986 yıllarında Polatlı Devlet Hastanesine kaza nedeniyle başvuranların incelenmesi
Başlık çevirisi yok
FERHAN ŞENOL
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
İlk ve Acil Yardım Gazi Üniversitesi
Kazaların Çevresel ve Teknik Araştırması Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. HİKMET PEKCAN
Tez No
151
Devrelerin büyük işaret cevaplarının bilgisayar yardımıyla bulunması
Başlık çevirisi yok
NÜKHET GÜNEYİ
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Elektrik ve Elektronik Mühendisliği Uludağ Üniversitesi
Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERGÜR TÜTÜNCÜOĞLU
Tez No
101
Ulaş Sağlık Ocağı merkezinde nüfusun bazı niteliklerine ve konutların durumuna ilişkin bir çalışma
An Investigation carried out at the Ulaş Public Health Centre concerning some characteristics of the population and housing conditions in the district of Ulaş
EROL ŞANLI
Doktora
Türkçe
1985
Halk Sağlığı Cumhuriyet Üniversitesi
Halk Sağlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SERVET ÖZGÜR
Tez No
201
Çimentonun sertleşmesi üzerinde kimyasal komponentlerin etkisi
Başlık çevirisi yok
NACİYE TÜRKEL
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Kimya Mühendisliği Uludağ Üniversitesi
Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CEBE
Tez No
401
Antakya tarihi ticaret merkezi mekansal yapı değişim ve gelişim sürecinin kent ticaret merkezi planlamasına etkinliği
The Effectiveness of spatial structural chance and development period of the historical trade center of Antakya in the urban trade planning
NEVİN TURGUT
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Şehircilik ve Bölge Planlama Gazi Üniversitesi
Şehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NURCAN UYDAŞ

Geri Dön