Geri Dön

Herediter meme kanserinde CTLA-4 ve PD-L1 immün kontrol noktası reseptörlerinin ekspresyonu

Başlık çevirisi mevcut değil.

PDF İndir

  1. Tez No: 988118
  2. Yazar: RABİA KÜÇÜKARSLAN GÜLER
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NESLİHAN CABIOĞLU
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Genel Cerrahi, General Surgery
  6. Anahtar Kelimeler: Kalıtım, Meme kanseri, İmmün kontrol noktaları, İmmün sistem, İmmünohistokimya, İmmünoloji, İmmünolojik faktörler, İmmünoterapi-aktif, Heredity, Immune checkpoints, Immune system, Immunohistochemistry, Immunologic factors, Immunotherapy-active
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen malignite olup önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Güncel tedavi stratejileri tümörün moleküler alt tiplerine göre farklılaşmakta olup özellikle BRCA mutasyonlarıyla ilişkili alt tipler, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları gerektirmektedir. Bu gruplar içinde yer alan üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK), hedefe yönelik tedavi seçeneklerinin sınırlı olması nedeniyle immünoterapötik yaklaşımlara daha duyarlı bir alan olarak öne çıkmıştır. Son yıllarda bağışıklık yanıtının düzenlenmesinde merkezi rol oynayan immün kontrol noktaları, özellikle programlanmış hücre ölümü-1 /programlanmış hücre ölüm ligandı-1 (PD-1/PD-L1) ve sitotoksik T lenfosit antijeni-4 (CTLA-4) yolakları, ÜNMK dâhil çeşitli meme kanseri alt tiplerinde umut vadeden terapötik hedefler haline gelmiştir. Bu yolakları inhibe eden ajanların klinik etkinliği giderek artan ilgiyle araştırılmaktadır. BRCA1/2 gen mutasyonlarının varlığı DNA tamir mekanizmalarının bozulmasına yol açarak tümör dokusunda artmış mutasyon yükü ve buna bağlı olarak artmış immünojenisite ile ilişkilidir. Bu biyolojik özellik söz konusu tümörlerin immünoterapiye daha duyarlı olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte BRCA mutasyonu taşıyan olgularda immün kontrol noktası moleküllerinin ekspresyon düzeylerine ilişkin veriler halen sınırlıdır. Çalışmamızda meme kanseri hastalarında BRCA mutasyon varlığı ile tümör hücreleri ve tümör infiltre eden lenfositlerde (TİL) PD-L1 ve CTLA-4 ekspresyonu arasındaki ilişki araştırılmıştır. Ayrıca PD-L1 ve CTLA-4 ekspresyonlarının sağkalım ile ilişkisini incelenmiştir. HASTALAR VE YÖNTEM Bu retrospektif çalışma, 1 Ocak 2014 ile 31 Aralık 2023 yılları arasında İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Meme Cerrahisi Servisi'nde ameliyat edilen ve BRCA 1/2 moleküler gen analizleri yapılmış meme kanserli hastaları kapsamaktadır. BRCA pozitif ve negatif olarak sınıflandırılan hastalardan yalnızca invaziv duktal karsinom tanılı, TİL skoru mevcut ve pozitif olan bireyler çalışmaya dâhil edilmiştir. 2 Hastalara ait klinik ve patolojik veriler hasta kayıtları ve patoloji raporları üzerinden değerlendirilmiştir. Patoloji arşivinden temin edilen tümör dokusu parafin blokları, TİL içeriğine göre seçilerek immünohistokimyasal olarak CTLA-4 ve PD-L1 ekspresyonu açısından değerlendirilmiştir. Boyanma yoğunluğu ve yüzdesine göre yapılan değerlendirmede, ≥%1 oranında membranöz boyanma“pozitiflik”olarak, ≥%5 ve/veya orta-şiddetli membranöz boyanma ise“yüksek ekspresyon”olarak kabul edilmiştir. İstatistiksel analizler SPSS v27.0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) yazılımı kullanılarak yapılmıştır, p <0,05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edilmiştir. BULGULAR Çalışmaya toplam 71 hasta (38 hasta BRCA pozitif, 33 hasta BRCA negatif) dâhil edildi. Medyan yaş 44 (24–78) olarak belirlendi. Hem tümör hücrelerinde hem de tümör infiltre eden lenfositlerde PD-L1 ve CTLA-4 ekspresyonları birlikte değerlendirildiğinde, kombine pozitif skorlama açısından BRCA mutasyonu taşıyan ve taşımayan hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Ayrıca, PD-L1 ekspresyon düzeyleri ve CTLA-4'ün düşük düzeyli pozitifliği (≥%1) açısından da benzer sonuçlar elde edildi; bu parametrelerde de gruplar arasında anlamlı bir farklılık izlenmedi. Alt grup analizinde tümör hücrelerindeki CTLA-4 yüksek ekspresyon oranının BRCA-pozitif hastalarda BRCA-negatif hastalara kıyasla daha yüksek olduğu gözlendi (sırasıyla %44,4 ve %27,3; p=0,117). Bu fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, BRCA mutasyonu taşıyan olgularda CTLA-4 ekspresyonunun artma eğilimi göstermesi, bu hasta grubunda immün yanıtın özellikle CTLA-4 aracılı mekanizmalar üzerinden daha belirgin olabileceğini düşündürmektedir. Beş yıllık sağkalım analizlerinde BRCA mutasyon durumu ile PD-L1 ve CTLA-4 alt grupları arasında hem genel sağkalım hem de hastalıksız sağkalım açısından anlamlı fark saptanmadı. Buna karşılık TNM evresi, hastalık seyrini belirlemede güçlü bir prognostik faktör olarak saptandı. Evre I–II hastalarda 5 yıllık genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım sırasıyla %94 ve %91 iken, evre III–IV hastalarda bu oranlar %75 ve %58'e geriledi (genel sağkalım p <0,001; hastalıksız sağkalım p = 0,003). 3 SONUÇ Tümör hücrelerinde ve tümör infiltre eden lenfositlerde, PD-L1 ve CTLA-4 ekspresyonları incelendiğinde, BRCA pozitif hastalarda özellikle tümöral CTLA-4 yüksek ekpresyonunun daha yüksek oranda izlendiği dikkat çekmiştir. Bu bulgu, istatistiksel açıdan anlamlı olmasa da BRCA mutasyonunun varlığı ile artmış tümör immünojenisitesi arasında potansiyel bir ilişki olabileceğini düşündürmektedir. BRCA mutasyonu taşıyan meme kanseri hastalarında tümörün immün mikroçevresinin daha iyi anlaşılması, bu yüksek riskli hasta grubuna yönelik immünoterapötik yaklaşımların geliştirilmesine katkı sağlayabilir. Elde edilen sonuçlar, immün kontrol noktası inhibitörlerini içeren kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin bu hasta popülasyonunda umut verici bir potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Breast cancer is the most common malignancy among women and represents a major cause of morbidity and mortality. Current treatment strategies vary according to the molecular subtypes of the tumor, and particularly, subtypes associated with BRCA mutations require personalized therapeutic approaches. Among these subtypes, triple-negative breast cancer (TNBC) has emerged as a more immunotherapy-responsive entity due to the limited availability of targeted treatment options. In recent years, immune checkpoints that play a central role in the regulation of immune responses—especially the programmed cell death-1/programmed cell death ligand-1 (PD-1/PD-L1) and cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen-4 (CTLA-4) pathways—have become promising therapeutic targets across various breast cancer subtypes, including TNBC. The clinical efficacy of agents targeting these pathways has been the subject of increasing research interest. The presence of BRCA1/2 gene mutations leads to impairment in DNA repair mechanisms, which is associated with an increased mutational burden and, consequently, heightened tumor immunogenicity. This biological feature suggests that such tumors may be more responsive to immunotherapeutic approaches. However, data on immune checkpoint molecule expression levels in patients harboring BRCA mutations remain limited. In this study, we aimed to investigate the association between BRCA mutation status and the expression of PD-L1 and CTLA-4 in tumor cells and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer patients. Additionally, we evaluated the potential relationship between PD-L1 and CTLA-4 expression and patient survival. PATIENTS AND METHOD This retrospective study included patients with breast cancer who underwent surgery in the Breast Surgery Service of Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, between 1 January 2014 and 31 December 2023 and had BRCA1/2 molecular genetic testing. Among patients classified as BRCA-positive or BRCA-negative, only those 5 diagnosed with invasive ductal carcinoma and with an available, TIL-positive tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) score were eligible. Clinical and pathological variables were abstracted from medical records and pathology reports. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue blocks were retrieved from the pathology archive and selected according to TIL content. Immunohistochemical staining was performed to evaluate CTLA-4 and PD-L1 expression. Based on the percentage and intensity of membranous staining, ≥1% membranous staining was defined as positivity, whereas ≥5% and/or moderate-to-strong membranous staining was defined as high expression. Statistical analyses were conducted using SPSS version 27.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). A two-sided p value <0.05 was considered statistically significant. RESULT A total of 71 patients were included in the study (38 BRCA-positive and 33 BRCA-negative). The median age was 44 years (24–78). When both tumor cells and tumor-infiltrating lymphocytes were evaluated together, there was no statistically significant difference between BRCA-mutated and non-mutated patients in terms of combined positive scoring for PD-L1 and CTLA-4 expression. Similarly, no significant differences were observed between the two groups regarding PD-L1 expression levels or low-level CTLA-4 positivity (≥1%). In the subgroup analysis, the rate of high CTLA-4 expression in tumor cells was found to be higher in BRCA-positive patients compared with BRCA-negative patients (44.4% vs. 27.3%, p=0.117). Although this difference did not reach statistical significance, the trend toward increased CTLA-4 expression in BRCA-mutated cases suggests that immune responses in this patient group may be more prominently mediated through CTLA-4 related pathways. In the five-year survival analyses, no significant differences in overall survival (OS) or disease-free survival (DFS) were detected according to BRCA status or PD-L1/CTLA-4 subgroups. By contrast, TNM stage was a strong prognostic determinant. In stage I–II patients, the five-year overall survival and disease-free survival rates were 94% and 91%, 6 respectively, whereas these rates declined to 75% and 58% in stage III–IV patients (overall survival p < 0.001; disease-free survival p = 0.003). CONCLUSION When PD-L1 and CTLA-4 expressions were evaluated in both tumor cells and tumor-infiltrating lymphocytes, a higher rate of high tumoral CTLA-4 expression was observed particularly in BRCA-positive patients. Although this finding was not statistically significant, it suggests a potential association between the presence of BRCA mutation and increased tumor immunogenicity. A better understanding of the immune microenvironment in BRCA-mutated breast cancer may contribute to the development of immunotherapeutic approaches tailored for this high-risk patient group. The obtained results indicate that personalized treatment strategies incorporating immune checkpoint inhibitors may hold promising potential in this patient population.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    697977

    Herediter meme kanseri olgularında hücre sinyal iletiminde görev alan genlerdeki varyasyon sıklıklarının belirlenmesi ve tümör gelişimine etkisinin araştırılması

    Determination of variation frequencies of genes involved in cell signal transduction and investigation of its effect on tumor development in hereditary breast cancer cases

    CANSU UĞURTAŞ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    GenetikKocaeli Üniversitesi

    Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NACİ ÇİNE

  2. Tez No

    763696

    Over ve meme kanserinde, ailesel kanser yatkınlığını tespit eden genetik testler için farkındalığı ve bakış açısını etkileyen parametreler

    Parameters influencing awareness and perspective for genetic testing to detect familial cancer predisposition in ovarian and breast cancer

    MERTCAN NABİOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    OnkolojiGaziantep Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TÜLAY KUŞ

  3. Tez No

    243055

    Primer meme kanserlerinde ve çevre meme dokularında wwox gen metilasyonunun WWOX ve FHIT protein ekspresyonu ve prognozla ilişkisi

    WWOX gene methylation, WWOX and FHIT protein expression in primary breast tumors and breast parenchymal tissues and their relationship to prognostic and epidemiological data.

    ÇİĞDEM UŞŞAKLI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Moleküler TıpHacettepe Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÜLNUR GÜLER

  4. Tez No

    1015406

    Meme kanseri tanılı hastalarda BRCA ve non-BRCA gen mutasyonlarının klinikopatolojik özellikleri: Tek merkez retrospektif çalışma

    Clinicopathological characteristics of BRCA and non-BRCA gene mutations in patients diagnosed with breast cancer: A single-center retrospective study

    YİĞİT KAĞAN ZEREN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    Genel CerrahiGazi Üniversitesi

    Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. OSMAN KURUKAHVECİOĞLU

  5. Tez No

    762447

    BRCA gen mutasyonu nedeniyle profilaktik jinekolojik cerrahi uygulanan olguların değerlendirilmesi

    Evaluation of cases undergoing prophylactic gynecological surgery DUE to BRCA gene mutation

    MERT EYÜPOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Kadın Hastalıkları ve DoğumHacettepe Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZAFER SELÇUK TUNCER

Geri Dön