Genome and transcriptome-based metabolic modelling approach to investigate apoe-mediated pathogenic mechanisms in Alzheimer's disease
Alzheimer hastalığında apoe aracılı patojenik mekanizmaları araştırmak için genom ve transcriptoom tabanlı metabolik modelleme yaklaşımı
- Tez No: 986708
- Danışmanlar: PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR, PROF. DR. MADHAV THAMBISETTY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Alzheimer hastalığı (AH), tedavisi olmayan ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın kesin mekanizması hala bir sır olsa da, APOE4 aleli en önemli genetik risk faktörüdür, ancak beyin metabolizması üzerindeki kesin etkisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Sistem biyolojisi yaklaşımları, özellikle omik verilerinin genom ölçekli metabolik modellerle entegrasyonu, hastalığın ilerlemesinin ardındaki moleküler mekanizmaları ve metabolik değişimleri anlamak için güçlü bir çerçeve sunar. Bu tez, AH'deki hücre tipine özgü metabolik değişiklikleri ve APOE4 ile ilişkili metabolik bozulmaları aydınlatmayı amaçlamaktadır. Bu araştırma, omik verilerini genom ölçekli metabolik modellere entegre ederek hem sağlıklı APOE4 taşıyıcılarındaki hem de AH hastalarındaki metabolik durumu karakterize etmektedir. Çalışmada ilk olarak, APOE3 ve APOE4 taşıyıcılarından elde edilen indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden türetilmiş nöron, astrosit ve mikroglialardaki hücre tipine özgü metabolik değişiklikler genom ölçekli metabolik modeller kullanılarak analiz edilmiştir. Ardından, sağlıklı insan beyinlerinden elde edilen tek hücreli bir RNA-seq veri seti, APOE4 ve APOE3 taşıyıcıları arasındaki bozulmuş metabolik yolları karakterize etmek amacıyla kişiselleştirilmiş metabolik modeller oluşturmak için kullanılmıştır. Daha sonra, AD hastaları ve sağlıklı kontrol grubunun beyinlerinden elde edilen üç kapsamlı RNA-seq veri seti kullanılarak, aynı hastadan elde edilen gen ekspresyonu ve patojenik varyant bilgileri birleştirilmiş ve kişiselleştirilmiş metabolik modeller oluşturulmuştur. Bu bütünleşik yaklaşım, bulguların biyolojik anlamlılığını arttırmaktadır. Ek olarak, düzenleyici varyantları gen ekspresyonuna bağlamak için bir eQTL stratejisi kullanılmış ve bu sayede AH metabolik durumunu sağlıklı bir kontrol durumuna doğru kaydırabilecek kilit gen setlerini belirlemek amacıyla simülasyonlar yapılmasına olanak sağlanmıştır. Sonuç olarak bu araştırma, AH'deki metabolik bozulmanın ve ana genetik risk faktörü olan APOE4 genotipinin gelişmiş bir karakterizasyonunu sunmaktadır. Bu çalışmanın bulguları, APOE4 genotipi ile AH arasındaki karmaşık etkileşimin anlaşılmasına katkıda bulunacaktır. Ayrıca, bu çalışmada kullanılan yenilikçi sistem biyolojisi yaklaşımları diğer hastalıkların incelenmesinde de değerli olacaktır.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder without a cure. The exact mechanism of the disease is still a mystery but the APOE4 allele is the most significant genetic risk factor, yet its precise impact on brain metabolism remains poorly understood. Systems biology approaches, particularly the integration of omics data with genome-scale metabolic models, offer a powerful framework for understanding the molecular mechanisms and metabolic shifts behind disease progression. This thesis aims to elucidate cell-type-specific metabolic alterations in AD and APOE4-related metabolic disruptions. By integrating omics data into genome-scale metabolic models, this research characterizes the metabolic landscape in both healthy APOE4 carriers and AD patients. First, the study analyzed the cell-type-specific metabolic changes in iPSC-derived neurons, astrocytes, and microglia from APOE3 and APOE4 carriers using genome-scale metabolic models. Next, a single-cell RNA-seq dataset from healthy human brains was used to generate personalized metabolic models to characterize perturbed metabolic pathways between APOE4 and APOE3 carriers. Subsequently, three comprehensive RNA-seq datasets from AD patients and healthy counterparts brains were used to generate personalized metabolic models by incorporating both gene expression and pathogenic variant information from the same patient. This combined approach enhances the biological relevance of the findings. Furthermore, an eQTL strategy was employed to link regulatory variants to gene expression, enabling simulations to identify key gene sets capable of shifting the AD metabolic state toward that of a healthy control. In conclusion, this research provides a sophisticated characterization of metabolic dysregulation in AD and its main genetic risk factor, the APOE4 genotype. The findings of this study will contribute to the understanding of the complex interaction between the APOE4 genotype and AD. Furthermore, the innovative systems biology approaches employed in this study could be valuable for the investigation of other diseases.
Benzer Tezler
- Reconstruction and transcriptome based analysis of rat brain-specific genome-scale metabolic network model for parkinson's disease
Parkinson hastalığı için sıçan beynine özgü genom ölçekli metabolik modelin oluşturulması ve transkriptoma dayalı analizi
ORHAN BELLUR
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyoistatistikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Genome-scale metabolic modeling in transcriptome-driven discovery of metabolite biomarkers for parkinson's disease
Parkinson hastaliği için metabolit biyobelirteçlerinin transkriptom tabanli keşfinde genom ölçekli metabolik modelleme
ECEHAN ABDİK YILDIZ
Doktora
İngilizce
2026
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Omic analyses of stress-resistant Saccharomyces cerevisiae
Strese dirençli Saccharomyces cerevisiae'nin omik analizleri
ENES FAHRİ TEZCAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. ZEYNEP PETEK ÇAKAR
PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
- Molecular characterization of phenylethanol resistance in Saccharomyces cerevisiae
Feniletanol direncinin Saccharomyces cerevısıae'de moleküler karakterizasyonu
CAN HOLYAVKİN
Doktora
İngilizce
2023
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. ZEYNEP PETEK ÇAKAR
- Metabolıte bıomarkers for the subtypes of alzheımer's dısease from transcrıptome data: A genome-scale metabolıc modelıng approach
Alzheımer hastalığının alt tipleri için transkriptom verilerinden metabolit biyobelirteç tahmini: genom ölçekli metabolik modelleme yaklaşımı
KADER SARIBULAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR