Meme ve akciğer karsinomlarının beyin metastazında STAT3' ün rolü
Role of STAT3 in brain metastasis of breast and lung carcinomas
- Tez No: 985706
- Danışmanlar: PROF. DR. NUKET ÖZKAVRUK ELİYATKIN
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Patoloji, Pathology
- Anahtar Kelimeler: STAT3, pSTAT3, beyin metastazı, meme karsinomu, akciğer karsinomu, tümör mikroçevresi, STAT3, pSTAT3, brain metastasis, breast carcinoma, lung carcinoma, tumor microenvironment
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İzmir Katip Çelebi Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Beyin metastazları (BM), erişkinlerde en sık görülen beyin neoplazmı olup, hasta sağkalımını anlamlı düzeyde kısaltan ciddi bir klinik tablodur. En yaygın primer kaynakları akciğer, meme ve deri (melanom) kanserleridir. Sinyal Dönüştürücü ve Transkripsiyon Aktivatörü 3'ün (STAT3), tümör hücrelerinin invazyon kapasitesini artırdığı ve özellikle reaktif astrositler aracılığıyla metastatik mikroçevrede immün yanıtı baskıladığı gösterilmiştir. Bu çalışmada, meme ve akciğer karsinomlarına bağlı beyin metastazlarında STAT3 aktivasyonunun göstergesi olan fosforile STAT3'ün (pSTAT3) tümör hücreleri ve peritümöral reaktif astrositlerdeki immünohistokimyasal ekspresyon yaygınlığını değerlendirmek ve bu bulguları klinikopatolojik parametreler ile sağkalım verileriyle ilişkilendirerek STAT3'ün olası prognostik önemini ortaya koymak amaçlanmıştır. Yöntem: 2016–2023 yılları arasında beyin metastazı tanısı almış ve arşiv materyallerine erişilebilen 37 meme karsinom metastazı ve 95 akciğer karsinom metastazı tanılı olmak üzere toplam 132 vaka çalışmaya dahil edilmiştir. Olguların klinik verileri hastane bilgi sisteminden retrospektif olarak incelenmiş, genel sağkalım verileri kaydedilmiştir. Metastatik beyin lezyonlarına ait formalinle fikse edilmiş, parafin bloklara gömülü doku kesitleri histopatolojik olarak yeniden değerlendirilmiştir. Tümör çevresindeki beyin dokusunda reaktif gliozis, immün hücre infiltrasyonu, nekroz ve neovaskülarizasyon gibi özellikler ışık mikroskobu altında incelenmiş ve her biri yarı kantitatif olarak puanlanmıştır. pSTAT3 için immünohistokimyasal boyama standart protokolle uygulanmıştır. Nükleer pSTAT3 ekspresyonu tümör hücreleri ve peritümöral reaktif astrositlerde ayrı ayrı değerlendirilmiş ve boyanma yoğunluğu ile dağılımına göre yarı kantitatif olarak skorlanmıştır. Elde edilen bulgular klinik, demografik ve histopatolojik verilerle karşılaştırılmış; sağkalım analizleri Kaplan–Meier yöntemi ile yapılmış, gruplar log-rank testi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: Yapılan analizler sonucunda, meme kaynaklı beyin metastazlarının akciğer kaynaklı metastazlara kıyasla daha genç yaşta görüldüğü saptanmıştır (p <0,001). Primer tümör tipine göre sağkalım süreleri anlamlı farklılık göstermiş; meme kanserine bağlı metastazlarda sağkalım süresi akciğer karsinomuna bağlı metastazlara kıyasla daha uzun bulunmuştur (log-rank p = 0,025). Histopatolojik incelemelerde reaktif gliozis, neovaskülarizasyon ve immün hücre infiltrasyonu akciğer kaynaklı metastazlarda daha belirgin izlenirken, nekroz açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p> 0,05). İmmünohistokimyasal analizlerde pSTAT3 ekspresyonu olguların büyük çoğunluğunda hem tümör hücrelerinde hem de reaktif astrositlerde pozitif olarak saptanmıştır. Tümör hücrelerindeki pSTAT3 pozitifliği meme metastazlarında akciğer metastazlarına kıyasla daha yüksek bulunmuştur (p = 0,007). Akciğer karsinom metastazlarının histopatolojik alt tipleri arasında yapılan değerlendirmede küçük hücreli akciğer karsinomu metastazlarında daha sık pSTAT3 pozitifliği izlenmiş olmakla birlikte bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p> 0,05). Meme karsinomu moleküler alt tipleri arasında pSTAT3 düzeyleri açısından anlamlı fark saptanmamıştır (p> 0,05). Reaktif astrositlerdeki pSTAT3 pozitifliği supratentoryal metastazlarda infratentoryal yerleşime kıyasla anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (p = 0,049). Sağkalım analizlerinde hem tümör hücrelerindeki hem de reaktif astrositlerdeki pSTAT3 düzeyleri ile sağkalım arasında anlamlı ilişki izlenmezken (tüm p> 0,05), çok değişkenli analizlerde ileri yaşın tek bağımsız prognostik faktör olduğu gösterilmiştir (p = 0,008). Sonuçlar: BM, morbiditesi yüksek ve tedavisi güç bir klinik tablo olup; bu süreçte etkili olan moleküler mekanizmaların aydınlatılması, yeni prognostik belirteçlerin ve tedavi hedeflerinin geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada, STAT3 yolunun hem tümör hücrelerinde hem de mikroçevrede aktif olduğu gösterilmiş; ancak pSTAT3 ekspresyonunun sağkalım üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamıştır. Bu nedenle, STAT3'ün beyin metastazı biyolojisindeki rolü ve hedefe yönelik tedavi potansiyeli, daha kapsamlı ve ayrıntılı çalışmalarla netleştirilmelidir.
Özet (Çeviri)
Aim: Brain metastases (BM) are the most common brain neoplasms in adults and represent a serious clinical condition that significantly shortens patient survival. The most frequent primary sites are lung, breast and skin (melanoma) cancers. Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) has been shown to enhance the invasive capacity of tumor cells and to suppress antitumor immune responses in the metastatic microenvironment, particularly through reactive astrocytes. The aim of this study was to evaluate the immunohistochemical expression patterns of phosphorylated STAT3 (pSTAT3), as a marker of STAT3 activation, in tumor cells and peritumoral reactive astrocytes in brain metastases from breast and lung carcinomas, and to investigate the potential prognostic significance of STAT3/pSTAT3 by correlating these findings with clinicopathological parameters and survival data. Materials and Methods: A total of 132 brain metastasis cases diagnosed between 2016 and 2023, comprising 37 from breast carcinoma and 95 from lung carcinoma, with accessible archival material were retrospectively included. Clinical and demographic data were retrieved from the hospital information system, and overall survival (OS) data were recorded. Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections of metastatic brain lesions were histopathologically re-examined. Peritumoral brain tissue was assessed for features of reactive gliosis, immune cell infiltration, necrosis, and neovascularization. These histological parameters were semi-quantitatively scored on a 0–3 scale by light microscopy. Immunohistochemical staining for pSTAT3 was performed using a standardized protocol. Nuclear pSTAT3 expression was evaluated separately in tumor cells and reactive astrocytes, and scored semi-quantitatively based on staining intensity and distribution. All histological and immunohistochemical evaluations were conducted by pathologists using visual assessment, acknowledging the potential for subjective interpretation. The collected data were statistically compared with clinical, demographic, and histopathological variables. Overall survival analyses were conducted using the Kaplan–Meier method, with comparisons between groups made using the log-rank test. Death was considered the endpoint event in survival calculations. Results: Breast-derived metastases were more common in younger patients, while lung-derived metastases were associated with older age (p<0.001). Survival times differed significantly by primary tumor type, with breast carcinoma cases demonstrating longer overall survival (OS) (Log-rank p=0.025). Histopathological examination revealed that reactive gliosis, immune cell infiltration, and neovascularization were more pronounced in lung metastases compared to breast metastases (gliosis p<0.001; immune infiltration p<0.001; neovascularization p=0.001); however, the degree of necrosis did not differ significantly between groups (p=0.207). Immunohistochemical analysis showed that pSTAT3 expression was detectable in both tumor cells and peritumoral reactive astrocytes in the majority of cases. Tumor cell pSTAT3 positivity was more frequent in breast metastases (p=0.007). Among lung cancer subtypes, small-cell lung carcinoma (SCLC) metastases showed a higher rate of tumor pSTAT3 positivity (p=0.029). No significant difference in pSTAT3 expression was observed among the molecular subtypes of breast carcinoma (p=0.75). Astrocytic pSTAT3 expression was significantly higher in supratentorial metastases compared to infratentorial ones (p=0.049). While no statistically significant association was found between pSTAT3 expression and OS (reactive astrocytes: Log-rank p=0.297; tumor cells: Log-rank p=0.765), advanced age emerged as the only independent prognostic factor associated with shorter survival in multivariable Cox regression (p=0.008; HR=1.030 per year; 95% CI: 1.008–1.053). Conclusion: Brain metastases are associated with high morbidity and pose therapeutic challenges. Elucidating the molecular mechanisms underlying their progression is critical for identifying novel prognostic markers and therapeutic targets. Our findings demonstrate that STAT3 is frequently active in both tumor cells and the peritumoral glial microenvironment; however, pSTAT3 expression was not significantly correlated with overall survival. Further large-scale and well-controlled studies are warranted to clarify the role of STAT3 in the biology of brain metastases and to evaluate its potential as a therapeutic target.
Benzer Tezler
- Mikropapiller tip invaziv meme karsinomlarında tümör hücreleri ve onları çevreleyen kanser ilişkili fibroblastlarda galectin-3'ün immunhistokimyasal ekspresyonu ve klinik-patolojik parametreler ile ilişkisi
Immunohistochemical expression of galectin-3 in tumor cells and peritumoral cancer associated fibroblasts in micropapillary breast carcinoma and their relationship with clinical-pathological parameters
YASEMİN ÇAKIR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
PatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESRA CANAN KELTEN TALU
- Mide karsinomlarında helikobakter pilori pozitifliği ve p53 protein ekspresyonu
Başlık çevirisi yok
ŞEMSİ ALTANER
- Temsirolimusun NCI-H1975 akciğer kanser hücrelerinde mTOR protein aktivitesi üzerine etkileri
Effects of temsirolimus on mTOR protein activity in NCI-H1975 lung cancer cells
BİRCAN ÖNEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ESRA AYDEMİR
- Küçük hücre dışı akciğer karsinomlarının yapısal ve sitolojik özellikleri ile p53 ve ki-67 ekspresyonunun prognostik değeri
Başlık çevirisi yok
TUĞBA GÜRCAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
PatolojiSelçuk ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. PINAR KARABAĞLI
- İnvaziv duktal meme kanserlerinin ameliyat öncesi mamografi ve ultrason görüntülerinin ameliyat sonrası patolojik bulgularla karşılaştırılması.
Correlation of preoperatif ultrasonograhy and mamographic findings with post operative pathologic results of invasive ductal carcinoma;
İSMET ÇELİK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
Genel CerrahiKaradeniz Teknik ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AKİF CİNEL