In silico screening of drug candidates against misfolding and aggregation of mutant and wild type sod1 enzymes for the treatment of familial als
Ailesel als tedavisi için mutant ve doğal tip sod1 enzimlerinin yanlış katlanmasına ve agregasyonuna karşı ilaç adaylarının ın sılıco taraması
- Tez No: 979624
- Danışmanlar: PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Biyoloji, Chemistry, Biology
- Anahtar Kelimeler: Nörodejeneratif hastalıklar, ALS, SOD1, Yapı Tabanlı Sanal Tarama, Moleküler Yerleştirme, Moleküler Dinamik Simülasyonlar, Neurodegenerative diseases, ALS, SOD1, Structure-Based Virtual Screening, Molecular Docking, Molecular Dynamic Simulations
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Kadir Has Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilim ve Mühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), genellikle süperoksit dismutaz 1 (SOD1) enzimindeki anormalliklerle bağlantılı nörodejeneratif bir durumdur. Bu tez, vahşi tip (WT) ve terapötik olabilecek üç SOD1 mutantının hem aktif bölgesini hem de dimer arayüzlerini hedefleyen yeni modülatörleri keşfetmeyi amaçlayan kapsamlı bir in silico analizi açıklamaktadır. Her biri yaklaşık 100.000 ligand içeren protein bölgesi kombinasyonu için bir tane olmak üzere sekiz Yapı Tabanlı Sanal Tarama (SBVS) gerçekleştirildi. Kalıntı düzeyinde yapısal çalışmalara dayalı olarak eş zamanlı olarak on iki özel tasarlanmış tripeptit taklit eden iskele oluşturuldu. Bu ligandlar çizildi, BioVia Discovery Studio ile enerji en aza indirildi ve sekiz protein modelinin tümünde hedeflendi. On altı taramanın her birinden, en iyi performans gösteren ligand-protein kombinasyonu, 100 nanosaniye moleküler dinamik (MD) simülasyonları için apo muadili ile birlikte toplam yirmi simülasyon için seçildi. Simülasyon çıktısı RMSD, RMSF ve Rg metrikleri kullanılarak yapısal ve işlevsel kararlılık açısından değerlendirildi. Ligand'a bağlı sistemler, konformasyonel etkileri belirlemek için apo formlarıyla karşılaştırıldı. Rasyonel ligand tasarımı, yüksek verimli sanal tarama ve MD simülasyonlarını içeren bu bütünleştirici strateji, çok sayıda ilginç adayın keşfedilmesiyle sonuçlandı. Bu bileşikler, olası fonksiyonel inhibisyon ile uyumlu bağlanma ve dinamik davranış gösterir ve hücresel modellerde daha fazla doğrulama için mükemmel adaylardır. Çalışma, ALS ortamında SOD1'i hedefleyen tedavi ipuçlarını rasyonel olarak belirlemeye yardımcı olur.
Özet (Çeviri)
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative condition that is usually linked to abnormalities in the superoxide dismutase 1 enzyme. This thesis describes a thorough in silico analysis aiming at discovering new modulators that target both the active site and dimer interfaces of wild-type (WT) and three therapeutically relevant SOD1 mutants. Eight Structure-Based Virtual Screenings (SBVS) were carried out, one for each protein-region combination, with each including roughly 100,000 ligands. Twelve custom-designed tripeptide-mimicking scaffolds were created concurrently based on residue-level structural studies. These ligands were drawn, energy-minimized with BioVia Discovery Studio, and targeted-screened across all eight protein models. From each of the sixteen screens (8 active site, 8 interface), the best-performing ligand-protein combination was chosen for 100-nanosecond molecular dynamics (MD) simulations, along with its apo counterpart, for a total of twenty simulations. The trajectories were evaluated for structural and functional stability using the RMSD, RMSF, and Rg metrics. Ligand-bound systems were compared to their apo forms to determine conformational effects. This integrative strategy, which included rational ligand design, high-throughput virtual screening, and MD simulations, resulted in the discovery of numerous interesting candidates. These compounds show binding and dynamic behavior compatible with possible functional inhibition, and they are excellent candidates for further validation in cellular models. This work helps to rationally identify treatment leads that target SOD1 in the setting of ALS.
Benzer Tezler
- Designing of selective and potent inhibitors against histone deacetylase enzymes (HDAC6 VE HDAC10) via in silico screening and molecular modeling techniques for the treatment of cancer
Kanser tedavisi için siliko tarama ve moleküler modelleme teknikleri ile histon deacetilaz enzimlerine (HDAC6 VE HDAC10) karşı seçici ve etkili inhibitörlerin tasarlanması
NAZ MİNA MERT
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyomühendislikKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Antitrombosit ilaç hedefleri için bazı fitokimyasalların in silico taraması
In silico screening of some phytochemicals for antiplatelet drug targets
SHABNAM POURHANAFI AHGANEH
- In silico screening of tangible-potential inhibitor of methionine aminopeptidase 2 for the treatment of cancer
Başlık çevirisi yok
JACKSON WEAKO
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
BiyolojiKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Development of novel and potent inhibitors for gaba-at enzyme via in silico screening methods
Başlık çevirisi yok
ANAS ABDULQADER ABBAS AL-OBAIDI
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Bilim ve TeknolojiKadir Has ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Prof. Dr. KEMAL YELEKÇİ
- Investigation of the effects of the major phytochemical constituents of Salvia miltiorrhiza on the disease causative serine protease KLK-5 in rosacea disease by in silico screening and molecular dynamics simulation
Roza hastalığında Salvia miltiorrhiza' nın başlıca fitokimyasal bileşenlerinin hastalık etkeni serin proteaz KLK-5 üzerinde etkilerinin in silico tarama ve moleküler dinamik simülasyonu ile incelenmesi
SÜMEYYE DURMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiÜsküdar ÜniversitesiMoleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ESMA ULUSOY
