Metotreksat ile indüklenmiş karaciğer toksisitesinde E vitamininin SIRT 1, Nrf-2, Keap-1, HO-1 yolakları üzerinden koruyucu etkilerinin araştırılması
Investigation of the protective effects of vitamin E on methotrexate induced liver toxicity via SIRT 1, Nrf-2, Keap-2, HO-1 pathways
- Tez No: 978316
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ATİLA ALTUNTAŞ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: İç Hastalıkları, Internal diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Süleyman Demirel Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
İlaç kaynaklı karaciğer hasarı (İKKH); yüksek transaminaz düzeyi, hepatit, hepatoselüler nekroz, kolestaz, steatotik karaciğer hastalığı ve karaciğer sirozu gibi birçok klinik durumla sonuçlanabilir. İKKH yaygın görülen advers ilaç reaksiyonlarındandır (AİR) ve AİR ile gelişen zorluklar sonucu ilaç çalışmaları önemli derecede azalmaktadır. İKKH'nin önlenmesine yönelik yeni tedavi yaklaşımları önem kazanmakta olup, çalışmamızda E vitamininin metotreksat ile indüklenmiş karaciğer hasarı üzerindeki potansiyel koruyucu etkileri araştırılmıştır. Bu amaçla çalışmamızda; toplam 32 adet dişi Wistar Albino rat, her grupta 8 adet rat bulunacak şekilde gelişigüzel olarak dört gruba ayrılmıştır. Kontrol grubuna beş gün boyunca intraperitoneal (i.p) serum fizyolojik (SF) uygulanmıştır. Metotreksat (MTX) grubuna ilk gün 20 mg/kg dozda MTX i.p uygulanmış, ardından çalışma süresince beş gün boyunca SF verilmiştir. MTX+E vitamini grubuna sadece ilk gün MTX verilmiş ve çalışma boyunca beş gün süreyle 100 mg/kg E vitamini i.p uygulanmıştır. Sadece E vitamini verilen gruba ise 5 gün süreyle E vitamini uygulanmıştır. 5. günün sonunda, son ilaç uygulamasından 2 saat sonra tüm gruptaki ratlar sakrifiye edilmiştir. Elde edilen karaciğer dokularında biyokimyasal olarak total antioksidan seviyesi (TAS), total oksidan seviyesi (TOS), oksidatif stres indeksi (OSI); histopatolojik olarak hiperemi, hemoraji, inflamasyon, nekroz skorları; immünohistokimyasal incelemeler tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α) ve kaspaz-3; genetik düzeyde ise sirtuin1 (SIRT1), nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör-2 (Nrf2), Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein1 (Keap1) ve hem oksijenaz-1 (HO-1) gen ekspresyonları analiz edilmiştir. MTX grubunda; biyokimyasal olarak artmış TOS ve OSI değerleri, azalmış TAS değeri; histopatolojik düzeyde karaciğer doku bütünlüğünün bozulması; immünohistokimyasal olarak inflamasyon ve apoptoz belirteçlerinde artış; genetik düzeyde ise azalmış SIRT1, Nrf2, Keap1 ve HO-1 gen ekspresyonları saptanmıştır. MTX+E vitamini grubunda ise saptanan patolojik parametrelerde anlamlı seviyede düzelmeler gösterilmiştir. Bu elde edilen bulgular ışığında; E vitamininin metotreksat ile indüklenmiş karaciğer toksisitesinde korucu etki göstermiş olduğu ve bu etkinin oksidatif stres, inflamasyon ve apoptoz mekanizmalarını düzenleyerek ortaya çıktığı sonucuna ulaşılmıştır.
Özet (Çeviri)
Drug induced liver injury (DILI); may result to many clinical conditions such as elevated transaminase levels, hepatitis, hepatocellular necrosis, cholestasis, steatotic liver disease and liver cirrhosis. DILI is one of the common adverse drug reactions (ADR) and drug trials are significantly decreasing as a result of the difficulties encountered from ADR. New treatment approaches for the prevention of DILI are gaining importance, and in this study, the potential protective effects of vitamin E on methotrexate-induced liver injury were investigated. For this purpose, in our study; a total of 32 female Wistar Albino rats were randomly divided into four groups, with 8 rats in each group. The control group was administered intraperitoneal (i.p) physiological saline (SF) for five days. The methotrexate (MTX) group received i.p MTX at a dose of 20 mg/kg on the first day, followed by saline for five days throughout the study. The MTX+vitamin E group received MTX only on the first day and 100 mg/kg vitamin E was administered i.p for five days throughout the study. The vitamin E group was administered vitamin E for 5 days. At the end of the 5th day, two hours after the last drug administration, rats in all groups were sacrificed. The obtained liver tissues were analyzed biochemically for total antioxidant status (TAS), total oxidant status (TOS), oxidative stress index (OSI); histopathologically for hyperemia, hemorrhage, inflammation, and necrosis scores; immunohistochemically for tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and caspase-3; and genetically for sirtuin1 (SIRT1), nuclear factor erythroid 2-related factor-2 (Nrf2), Kelch-like ECH-associated protein1 (Keap1), and heme oxygenase-1 (HO-1) gene expressions. In the MTX group, biochemically increased TOS and OSI values, decreased TAS value were detected; at the histopathologically level, impairment of liver tissue integrity; immunohistochemically increased inflammation and apoptosis markers were detected; and genetically decreased SIRT1, Nrf2, Keap1 and HO-1 gene expressions were detected. In the MTX+vitamin E group, significant improvements were observed in the detected pathological parameters. In light of these findings, it was concluded that vitamin E had a protective effect on methotrexate-induced liver toxicity and that this effect occurred by regulating oxidative stress, inflammation and apoptosis mechanisms.
Benzer Tezler
- Methotrexate ile indüklenmiş karaciğer toksisitesinde riboflavinin koruyucu etkisi; PGC-1 alfa sinyalizasyonu
Protective effect of riboflavin in methotrexate-induced liver toxicity; PGC-1 alpha signaling
ESRA KESKİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2026
İç HastalıklarıSüleyman Demirel Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ATİLA ALTUNTAŞ
- Metotreksat ile indüklenmiş deneysel intestinal mukozit modelinde arjinin, omega 3 yağ asitleri ve nükleotitlerle zenginleştirilmiş oral formülün etkileri
The effects of oral nutritional formula enriched with arginin, omega 3 fatty acids and nucleotides on methotrexate-induced experimental intestinal mucositis
ELVAN YILMAZ AKYÜZ
Doktora
Türkçe
2015
Beslenme ve DiyetetikBaşkent ÜniversitesiBeslenme ve Diyetetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜL KIZILTAN
- Tekrarlayan dozlarda metotreksat uygulamasına karşı resveratrolün rat ovaryumundaki koruyucu etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of protective effects of resveratrol in rat ovarium against repeated doses of methotrexate
KÜBRA KISMET AKA
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiBurdur Mehmet Akif Ersoy ÜniversitesiSağlık ve Biyomedikal Bilimler Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞÜKRİYE YEŞİLOT
- Sıçan deneysel diyabet modelinde metotreksat ve melatonin uygulamasının siyatik sinir rejenerasyonuna olan olası etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the potential effects of methotrexate and melatonin administration on sciatic nerve regeneration in an experimental rat model of diabetes
OZAN IŞIK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
NöroşirürjiAydın Adnan Menderes ÜniversitesiBeyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET TURGUT
- Metotreksat ile tedavi edilen psoriasis vulgarisli hastaların tedavi öncesi ve sonrası nitrik oksit düzeylerinin karşılaştırılması
Comparison of the nitric oxide levels of the patients with psoriasis vulgaris before and after therapy with methotrexate
NİLGÜN SOLAK TEKİN