Loss-of-function DESİ1 variants cause a novel ALS-like syndrome
Fonksiyon kaybı DESI varyantları yeni bir ALS benzeri sendroma neden olmaktadır
- Tez No: 978205
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ NATHALIE SONIA ESCANDE BEILLARD
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Nörodejeneratif hastalıklar, ilerleyici ve geri döndürülemez sinir hasarıyla karakterize bir hastalık grubudur. Bu grup içinde en yaygın motor nöron hastalığı olan amiyotrofik lateral skleroz (ALS), üst ve alt motor nöron dejenerasyonu ile tanımlanır. ALS, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle gelişen kompleks bir hastalıktır. Vakaların yaklaşık %20'si monogenik varyantlarla ilişkilendirilmiş olup, bugüne kadar 40'tan fazla gende patojenik varyant tanımlanmıştır. Çok sık rastlanan SOD1, TARDBP'nin yanı sıra UBQLN2 gibi UBQLN ailesi üyeleri de ALS patomekanizmasının temelinde olan proteostaz bozukluğunda birleşmektedir. Bununla birlikte, olguların yaklaşık %80'inde hâlâ moleküler tanı konulamaması, genetik araştırmaların sürdürülmesini kritik kılmaktadır. Uluslararası iş birliklerimiz kapsamında,“ALS benzeri”klinik fenotipe sahip altı farklı aileden yedi hasta tanımladık. Farklı coğrafi kökenleri olan bu hastalarda ilerleyici güçsüzlük ile üst-alt motor nöron tutulumu gözlendi. Etkilenen bireylerde tüm ekzom dizileme (WES) ile bilinen nöromüsküler hastalık genlerindeki varyantlar dışlandı; ancak daha önce hiçbir hastalıkla ilişkilendirilmemiş Desumoylating Isopeptidase 1 (DESI1) geninde homozigot veya bileşik heterozigot varyantlar tespit edildi. Bu varyantlar arasında üç splice-site, iki çerçeve kayması ve bir anlamsız mutasyon bulunmakta olup, hepsi genel popülasyonda nadir olan allellerdi. Varyantlar otozomal resesif kalıtım ile uyumlu segregasyon gösterdi. DESI1 geni, türler arasında yüksek oranda korunmuş bir sistein proteaz olan PPPDE bölgesi ve nükleer ihracat sinyalleri (NES) içeren bir proteini kodlar. UBQLN ailesi proteinlerinin nükleer çıkışı için adaptör görevi gören DESI1, nükleer taşıma bozukluklarını proteostaz bozukluğuyla bağlayan yeni bir ALS- ilişkili gen adayı olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu varyantların fonksiyonel sonuçlarını araştırmak için, HEK293T hücrelerinde DESI1 varyantlarını aşırı eksprese ettik. Bu deneyler, DESI1 varyantlarının katalitik sistein ve NES gibi kritik bölgelerin eksik olduğu güdük veya anormal proteinlere neden olduğunu gösterdi. Western blot, bu proteinlerin hızla proteazomal yıkıma uğradığını gösterdi. Ko-immunopresipitasyon ise DESI1 ile UBQLN4 arasındaki fiziksel etkileşimin bozulduğunu, ve DESI1'in bilinen substrat BZEL üzerinde deSUMOylaz aktivitesinin kaybolduğunu ortaya koydu. Hasta fibroblastlarında yapılan öncül çalışmalar da proteostaz bozulmasına işaret ederek bu bulguları destekledi. Bir araya geldiğinde bu bulgular, DESI1'i ALS ile ilişkili yeni bir gen olarak tanımlamakta ve işlev kaybı DESI1 varyantlarının ALS patogenezindeki rolüne dair mekanistik içgörüler sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Neurodegenerative diseases encompass a diverse group of disorders characterized by progressive and irreversible neuronal damage. Among them, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common motor neuron disease, defined by progressive degeneration of upper and lower motor neurons. ALS has a multifactorial aetiology shaped by complex interaction between genetic and environmental factors, with about 20% of cases explained by monogenic causes. To date, pathogenic variants in more than 40 genes have been identified. Notably, several ALS-associated genes including SOD1, TARDBP as well as UBQLN family members, converge on proteostasis pathways, a major hallmark in ALS pathophysiology. Yet nearly 80% of patients still lack a molecular diagnosis, highlighting the critical need for continued genetic investigation. Through international collaboration, we identified seven patients from six unrelated families presenting with ALS-like phenotypes. Despite their diverse geographic origins, all individuals exhibited hallmark clinical features, most notably progressive weakness and combined involvement of upper and lower motor neurons. Whole-exome sequencing (WES) excluded pathogenic variants in known neuromuscular disease genes but revealed novel homozygous or compound heterozygous variants in Desumoylating Isopeptidase 1 (DESI1). These included three splice-site, two frameshift, and one nonsense mutations. All variants were extremely rare in the general population and segregated consistently with autosomal recessive inheritance. DESI1 encoding a protein with a conserved cysteine protease PPPDE domain and nuclear export signals (NES), acts as an adaptor for the nuclear export of UBQLN proteins. Previously not associated with human disease, DESI1 emerges as a novel ALS candidate linking nuclear transport defects to proteostasis disruption. To assess the functional consequences of these variants, we overexpressed DESI1 variants in HEK293T cells. Splicing and immunoblotting assays revealed truncated or aberrant proteins lacking essential domains, including the highly conserved catalytic cysteine residue and nuclear export signals. Western blot analysis showed that these proteins undergo rapid proteasomal degradation. Co-immunoprecipitation further revealed abnormal interactions with UBQLN4 and impaired deSUMOylase activity toward BZEL, the only known substrate. Preliminary analyses on patient-derived fibroblasts supported these findings, revealing impaired proteostasis. Together, these findings establish DESI1 as a novel ALS-associated gene and demonstrate that loss-of-function variants provide mechanistic insights linking its dysfunction to ALS pathogenesis.
Benzer Tezler
- Karayolu köprülerinin sismik boyutlandırılmasıyla ilgili bazı yönetmeliklerin incelenmesi, karşılaştırılması ve uygulamalar
Investigations and comparisons on some rugulations for seismic design of highway bridges and applications
ŞÜKRÜ EROL
- Güneş enerjili kendinden pompalı sıcak su sisteminin analiz ve simülasyonu
Analysis and simulation of a two phase self pumping solar water heater
TUNCAY GÜVEN
- How cryptographic implementations affect mobile agent systems
Şifreleme gerçekleştirmelerinin gezgin aracı internet sistemlerini nasıl etkilediği
İSMAİL ULUKUŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2003
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBoğaziçi ÜniversitesiSistem ve Kontrol Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİN ANARIM
- Monification of taguchi loss function in statistical quality evaluation for continuous and discrete quality variables
İstatiksel kalite değerlendirmesinde, sürekli ve kesikli kalite değişkenleri için taguchi kayıp fonksiyonunun modifikasyonu
NESLİHAN KOÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
1993
İstatistikOrta Doğu Teknik Üniversitesiİstatistik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ŞAHİNOĞLU
- Statistical evaluation of the loss function approach for symmetric and asymetric cases in quality control
Kalite kontrol metodu olarak simetrik ve asimetrik durumlar için kayıp fonksiyon yaklaşımının istatistiksel değerlendirmesi
FEHMİ BARIŞ TEZCAN
Yüksek Lisans
İngilizce
1999
İstatistikOrta Doğu Teknik Üniversitesiİstatistik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FETİH YILDIRIM
