A novel multi-tiered hybrid virtual screening pipeline for the discovery of WDR5-MLL1 interaction disruptors in precision cancer therapy
Kişiselleştirilmiş kanser tedavisine yönelik yeni bir yaklaşım:WDR5-MLL1 etkileşimini hedefleyen yeni moleküllerin keşfi içinçok katmanlı sanal tarama stratejisi
- Tez No: 975664
- Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Moleküler Tıp, Eczacılık ve Farmakoloji, Oncology, Molecular Medicine, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Yapay Zeka Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Yapay Zeka Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
WD tekrar içeren protein 5 (WDR5), karışık soy lösemi (MLL) kompleksinin temel bir bileşeni olarak işlev görerek epigenetik düzenlemede hayati bir rol oynar ve özellikle lösemi olmak üzere çeşitli kanser türlerinde önemli katılım gösterir. Kanserli dokularda, yüksek WDR5 ekspresyonu zayıf klinik sonuçlar ve hızlanmış kanser hücresi proliferasyonu ile ilişkilidir. WDR5 ve MLL1 arasındaki kritik etkileşim öncelikle WDR5-etkileşim bölgesi (WIN-bölgesi) aracılığıyla gerçekleşir ve bu bölge MLL kompleksinin metiltransferaz aktivitesi için gereklidir. Son araştırmalar WIN bölgesini, özellikle MLL-yeniden düzenlenmiş lösemilerin tedavisi için umut verici bir terapötik hedef olarak tanımlamıştır. Bu çalışma, WDR5-MLL1 etkileşiminin yapısal dinamiklerini araştırmış ve lösemi ile diğer WDR5 düzensizliği gösteren kanserler için yenilikçi tedaviler geliştirmek amacıyla WIN bölgesini hedefleyen potansiyel inhibitörleri tanımlamayı amaçlamıştır. WDR5 ve MLL1 kristal yapılarını kullanarak, ChemDiv, Enamine ve Specs veritabanlarından yaklaşık bir milyon ticari olarak mevcut bileşiği taradık. Bağlanma özelliklerini analiz etmek ve MMGBSA yaklaşımını kullanarak bağlanma enerjilerini hesaplamak için tüm-atom moleküler dinamik (MD) simülasyonları kullanıldı. Seçilen hit bileşikler için, reseptör etkileşim kararlılığını değerlendirmek amacıyla yönlendirilmiş MD simülasyonları gerçekleştirdik. Ayrıca, BRICS fragmentasyonu ve Monte Carlo ağaç arama algoritmalarını kullanarak yeni inhibitörler tasarladık. Analiz, taranan bileşikler arasında çeşitli etkileşim kalıpları ve inhibitör mekanizmaları ortaya çıkardı. Z88418521 ve Z116334910 gibi birkaç molekül, referans bileşik IA9'dan daha güçlü WDR5-MLL1 bağlanma tahmini göstererek, WDR5'in MLL1 ile etkileşim şeklini değiştirebileceklerini belirtti. Bu kapsamlı araştırma, moleküler düzeyde WDR5-MLL1 inhibisyonu anlayışımızı geliştirerek, MLL-yeniden düzenlenmiş lösemi için hedefli tedaviler geliştirmek için bir temel oluşturmuştur.
Özet (Çeviri)
WD repeat-containing protein 5 (WDR5) functions as a key component of the mixed lineage leukemia (MLL) complex, playing a vital role in epigenetic regulation and demonstrating significant involvement across various cancer types, particularly leukemia. In cancerous tissues, elevated WDR5 expression correlates with poor clinical outcomes and accelerated cancer cell proliferation. The critical interaction between WDR5 and MLL1 occurs primarily through the WDR5-interacting site (WIN-site), which is essential for the MLL complex's methyltransferase activity. Recent research has identified the WIN site as a promising therapeutic target, especially for treating MLL-rearranged leukemias. This study investigated the structural dynamics of the WDR5-MLL1 interaction and aimed to identify potential inhibitors targeting the WIN site for developing innovative treatments for leukemia and other WDR5-dysregulated cancers. Using WDR5 and MLL1 crystal structures, we screened approximately one million commercially available compounds from ChemDiv, Enamine, and Specs databases. All-atom molecular dynamics (MD) simulations were employed to analyze binding characteristics and calculate binding energies using the MMGBSA approach. For selected hit compounds, we conducted steered MD simulations to evaluate receptor interaction stability. Additionally, we designed novel inhibitors using BRICS fragmentation and Monte Carlo tree search algorithms. The analysis uncovered diverse interaction patterns and inhibitory mechanisms among screened compounds. Several molecules, like Z88418521 and Z116334910, showed stronger predicted binding to WDR5-MLL1 than the reference compound IA9, indicating they can change the way WDR5 interacts with MLL1. This comprehensive investigation enhances our understanding of WDR5-MLL1 inhibition at the molecular level, establishing a foundation for developing targeted therapies for MLL-rearranged leukemia.
Benzer Tezler
- Novel methods for security mechanisms and key management techniques in wireless networks based on signcryption and hybrid cryptography
Kablosuz ağlarda güvenlik mekanizmaları ve anahtar yönetim teknikleri için signcryption ve hibrid kriptografi temelli yeni yöntemler
ATTİLA ALTAY YAVUZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2006
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBoğaziçi ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. FATİH ALAGÖZ
- Investigation of managed aquifer recharge site suitability through multi-tiered decision making approach
Yönetilen akıfer besleme sahası uygunluğunun çok kriterli karar verme yaklaşımı ile incelenmesi
RACHID MOHAMED MOUHOUMED
Doktora
İngilizce
2023
İnşaat Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesiİnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÖZGER
- Investigating the effect of additives on the performance of non-stick coating films in composite structures
Kompozit yapılardaki yapışmaz kaplama filmlerinde katkı malzemelerinin performansa etkisinin incelenmesi
JABIR ISMAEILI
Doktora
İngilizce
2025
Kimya MühendisliğiEge ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİKEM ÖVEZ
- Yapay zeka teknikleri ile dizel motor performansının modellenmesi ve yakıt optimizasyonu
Modelling of diesel engine performance and fuel optimisation by artificial intelligence techniques
KEMAL TÜTÜNCÜ
Doktora
Türkçe
2009
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiSelçuk ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NOVRUZ ALLAHVERDİ
- Tiered networks: Modeling, resource and interference management
Başlık çevirisi yok
MUSTAFA CENK ERTÜRK
Doktora
İngilizce
2012
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiUnıversıty Of South FlorıdaDR. HÜSEYİN ARSLAN