Geri Dön

Nörodejeneratif hastalıklarda transkripsiyonel düzenleyici olarakRE1-susturucu transkripsiyon faktörünün (REST) molekülermodelleme yoluyla incelenmesi

Investigation of RE1-Silencing Transcription factor (REST) astranscriptional regulator in neurodegenerative diseases byMolecular Modeling

PDF İndir

  1. Tez No: 969421
  2. Yazar: FULYA ÇAĞLAR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. CENK SELÇUKİ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Biyokimya, Biyoteknoloji, Biology, Biochemistry, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Sağlık Biyoinformatiği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyoinformatik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

RE1-susturucu transkripsiyon faktörü (REST), epigenetik yeniden düzenleme mekanizmalarında hedef genleri susturarak görev yapan bir transkripsiyonel baskılayıcıdır. Aynı zamanda REST, doğum sonrası beyin gelişiminin kritik dönemlerinde farklılaşmış nöronlarda da nörona özgü genlerin başlıca transkripsiyonel düzenleyicisidir. RESTin bu düzenleyici ve baskılayıcı işlevinin bozulması, gen ekspresyon dengesinin değişmesine yol açarak pek çok nörodejeneratif hastalığın patogenezinde kritik bir rol oynamaktadır. Bu tez çalışmasında, intrinsik düzensiz bölgeler (IDR) açısından zengin bir transkripsiyonel baskılayıcı olan REST proteininin farklı izoformlarının yapısal ve dinamik özellikleri, fosforilasyonun etkileri bağlamında incelenmesi amaçlanmıştır. Bu doğrultuda, REST proteininin belli bağlanma ve baskılama bölgelerinin fosforile (P) ve fosforile olmayan (NP) formları, AlphaFold2 yazılımı ile modellendi. Amber20 programı kullanılarak CHARMM36m kuvvet alanı kullanılarak moleküler dinamik (MD) simülasyonları 100ns süresince gerçekleştirildi. Elde edilen simülasyon verileri, yapı esnekliği ve konformasyonel değişimler açısından kapsamlı olarak analiz edilmiştir. Böylece literatürde ilk kez, REST proteininin tüm izoform yapıları bir arada değerlendirilmiş ve çalışmaya fosforilasyonun etkisi dahil edilmiştir. Sonuçlarımız, REST proteininin fosforilasyon durumunun, intrinsik düzensiz bölgelerle etkileşim içinde, farklı izoform yapıları ve çinko parmak izi motifleri arasındaki ilişkinin yapısal dinamikler üzerinde belirleyici bir rol oynadığını göstermektedir. Gelecekte yapılacak araştırmalarda, elde edilen yapıların etkileşim potansiyellerinin moleküler modelleme yöntemleriyle detaylı olarak incelenmesi, nörodejeneratif hastalıklarda hedefe yönelik tanı ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde önemli katkılar sağlayabilir.

Özet (Çeviri)

The RE1-silencing transcription factor (REST) functions as a transcriptional repressor, silencing target genes through epigenetic remodeling processes. REST additionally functions as the primary transcriptional controller for neuron-specific genes in mature neurons during vital phases of postnatal brain development. An imbalance in gene expression, which is crucial in the progression of various neurodegenerative disorders, can result from the impairment of REST's regulatory and repressive capabilities. This thesis aimed to investigate the structural and dynamic characteristics of various REST protein isoforms, which are intrinsically disordered region (IDR)-rich transcriptional repressors, in light of phosphorylation effects. In pursuit of this goal, specific phosphorylated (P) and non-phosphorylated (NP) configurations of the REST protein's binding and repression domains were modeled with AlphaFold2 software. Over a 100 ns period, molecular dynamics (MD) simulations were carried out using the Amber20 software and the CHARMM36m force field. A comprehensive analysis of the structural flexibility and conformational shifts was performed on the collected simulation data. This marks the initial occasion in documented studies where a comprehensive evaluation of all REST protein isoform structures was conducted, along with an examination of phosphorylation's impact. Our study shows that the phosphorylation of the REST protein, through its interplay with intrinsically disordered regions, plays a critical part in shaping the structural movements among diverse isoform structures and zinc finger motifs. Future studies that meticulously examine the interaction potentials of the resulting structures via molecular modeling methods could be instrumental in advancing specific diagnostic and treatment strategies for diseases affecting the nervous system.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    535479

    Bag-1 might act as a regulator on apoptosis/autophagy switch through direct binding to beclin 1

    Bag-1 ve beclin 1'in doğrudan etkileşiminin apoptoz/otofaji kararındaki olası düzenleyici etkisinin araştırılması

    MİRAY TÜRK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

  2. Tez No

    802445

    Schizosaccharomyces pombe ve insanda z-dna oluşumlarının biyoinformatik ve deneysel analizleri

    Bioinformatic and experimental analyses of z-dna formations in schizosaccharomyces pombe and human

    NEŞE AKÇAY

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERCAN ARICAN

  3. Tez No

    958546

    Investigation of RIG-I responses under hypoxic conditions in microglia

    Mikroglialarda hipoksik koşullar altında RIG-I yanıtlarının araştırılması

    YAĞMUR ÖZÇELEBİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. CEREN ÇIRACI MUĞAN

  4. Tez No

    506692

    Tip60 geninin demir metabolizmasının düzenlenmesindeki rolünün fare karaciğer dokusunda araştırılması

    Investigation of the role of Tip60 gene in the regulation of iron metabolism in mouse liver

    NURDAN GÖNÜL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    GenetikAtatürk Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HARUN BUDAK

  5. Tez No

    1005147

    Regulatory networks of ETS transcription factors and their potential ALS-related target genes in amyotrophic lateral sclerosis

    Amyotrofik lateral skleroz'da ETS transkripsiyon faktörlerinin regülasyon ağları ve bunların potansiyel ALS ile ilişkili hedef genleri

    AYŞENUR KOCAMAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    BiyolojiGebze Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. IŞIL KURNAZ

Geri Dön