Geri Dön

Ailesel hiperkolesterolemi tanılı çocuk hastalarda atorvastatin tedavisinin kan lipidomik parametreleri üzerine etkisi

The effect of atorvastatin therapy on blood lipidomic parameters in pediatric patients with familial hypercholesterolemia

PDF İndir

  1. Tez No: 967074
  2. Yazar: YUNUS EMRE BÜLBÜL
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ENGİN KÖSE
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
  6. Anahtar Kelimeler: Ailesel hiperkolesterolemi, Atorvastatin, Dislipidemi, Lipid metabolizması, Lipidomik, Atorvastatin, Dyslipidemia, Familial hypercholesterolemia, Lipid metabolism, Lipidomics
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Ailesel hiperkolesterolemi, lipid metabolizmasındaki bozukluklar sonucu plazma LDL kolesterol düzeylerinde belirgin artışa yol açan, erken yaşta aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini artıran kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Lipoprotein partikül kompozisyonundaki değişiklikler yalnızca kolesterol yükünü değil, aynı zamanda fosfolipid, sfingolipid ve trigliserid alt türlerini de etkileyerek hücre membran bütünlüğü, enerji homeostazı ve inflamatuvar sinyal yolları üzerinde belirgin biyokimyasal değişikliklere neden olmaktadır. Lipidomik analizler, bu kompleks metabolik bozuklukların moleküler düzeyde karakterize edilmesine, atorvastatin tedavisinin farklı lipid alt türleri üzerindeki etkilerinin anlaşılmasına ve tedavi sonrası rezidüel aterojenik riskin değerlendirilmesine olanak sağlamaktadır. Bu çalışmada, genetik olarak ailesel hiperkolesterolemi tanısı almış ve atorvastatin tedavisi başlanan çocuk hastaların tedavi öncesi ve sonrası kan lipidom profillerinin, yaş ve cinsiyet açısından benzer özelliklere sahip sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması amaçlanmıştır. Elde edilecek bulgular ile tedaviye rağmen devam eden lipidomik farklılıkların ve potansiyel biyobelirteçlerin tanımlanmasına katkı sağlanarak, çocukluk çağında bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine bilimsel zemin oluşturmak hedeflenmektedir. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı'nda genetik olarak ailesel hiperkolesterolemi tanısı almış ve atorvastatin tedavisi başlanan çocuk hastalar dahil edilmiştir. Benzer demografik verilere sahip Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim dalı Genel Çocuk Polikliniği'ne başvuran sağlıklı kontrol grubu olan çocuklar ile karşılaştırılmıştır. Lipidomik analizler, LC-qTOF-MS analitik cihazı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Elde edilen veriler çok değişkenli istatistiksel yöntemler ile değerlendirilmiş; temel bileşenler analizi (PCA) ve en küçük kareler farklılaştırma analizi (PLS-DA) yöntemleri uygulanmıştır. p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Bu çalışmada ailesel hiperkolesterolemi tanılı 22 hasta ile 26 sağlıklı kontrolün demografik ve biyokimyasal verileri karşılaştırıldı. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından anlamlı bir fark bulunmadı (p>0,05). Tedavi öncesinde hastalarda total kolesterol, LDL, VLDL, non-HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek saptandı (tümü p<0,001), HDL kolesterol düzeylerinde ise anlamlı fark gözlenmedi (p=0,626). Atorvastatin tedavisi sonrasında hastalarda total kolesterol, LDL, VLDL, non-HDL kolesterol ve trigliserid düzeylerinde anlamlı düşüşler izlendi (p<0,05), ancak HDL düzeylerinde belirgin değişiklik olmadı (p=0,601). Tedavi sonrası değerler, anlamlı şekilde iyileşme gösterse de total kolesterol, LDL ve non-HDL kolesterol düzeyleri kontrol grubundaki düzeylerin üzerinde kaldı (p<0,001). Lipidomik analizlerde, tedavi öncesi, tedavi sonrası ve sağlıklı kontrol gruplarının lipid profilleri arasında belirgin farklılıklar saptandı. PLS-DA ve hiyerarşik kümeleme analizleri, grupların güçlü biyolojik ayrışmalar gösterdiğini ortaya koyarken, en yüksek VIP skoruna sahip LPC 18:0, atorvastatin tedavisi sonrası anlamlı azalmasıyla ailesel hiperkolesterolemi yönetiminde potansiyel bir biyobelirteç olarak öne çıktı. Tedavi sonrası fosfolipidler (PC, LPC, DMPE, PI), sfingolipidler (Cer, SM, HexCer, ShexCer), gliserolipidler (MG, DG) ve serbest yağ asitlerinde (FA) anlamlı değişimler gözlendi; özellikle LPC 20:3 düzeyindeki azalma atorvastatinin anti-aterojenik ve inflamasyonu baskılayıcı etkilerini destekledi. Bazı fosfolipidler kontrol grubu düzeylerine yaklaşırken, plazmalojen tipi PC 36:4;O ve PC 40:8 gibi bileşenlerde tedaviye rağmen farklılıkların devam ettiği belirlendi. Sfingolipidlerden Cer 38:1;O₂, Cer 40:0;O₂ ve SM 36:4;O₂ gibi lipidler atorvastatin sonrası azalma gösterirken, Cer 43:1;O₂ ve HexCer 42:1;O₃ gibi bazı alt türlerin ise dirençli kaldığı ve rezidüel kardiyovasküler riskin biyobelirteçleri olabileceği öngörüldü. Gliserolipidler (DG O-41:3, MG 16:0, MG 18:0, MG 20:0) ve yağ asitleri (FA 22:4, FA 16:0, FA 20:2) tedavi sonrası anlamlı değişiklikler göstererek metabolik normalleşmenin kısmen sağlandığını ortaya koydu. Fonksiyonel lipid kompozisyonu analizi ise atorvastatinin yalnızca klasik lipid düzeylerini değil, aynı zamanda membran yapısı, lipid depolama ve sinyal iletiminde görevli lipidlerin moleküler profillerini de yeniden yapılandırdığını gösterdi. Sonuç: Lipidomik analizlerin bütüncül değerlendirilmesi, ailesel hiperkolesterolemi tanılı çocuk hastalarda, atorvastatin tedavisine rağmen devam eden belirgin lipidomik değişiklikler olduğunu ortaya koymaktadır. Fosfolipid, sfingolipid, gliserolipid ve serbest yağ asidi alt gruplarında gözlenen farklılıklar, ailesel hiperkolesterolemi'nin yalnızca klasik lipid parametreleriyle açıklanamayacak, daha karmaşık ve çok boyutlu bir metabolik bozukluk olduğunu göstermektedir. Atorvastatin tedavisi sonrası LPC 18:0 ve LPC 20:3 gibi pro-aterojenik ve inflamatuvar özellikli lipidlerde anlamlı azalmalar saptanması, ilacın sistemik inflamasyonu baskılayıcı ve anti-aterojenik etkilerini desteklemektedir. Bununla birlikte, plazmalojen tipi fosfolipidler (ör. PC 36:4;O, PC 40:8) ve bazı sfingolipidler (ör. Cer 43:1;O₂, HexCer 42:1;O₃) tedaviye dirençli davranarak sağlıklı kontrollerden farklı düzeylerini korumuş, bu durum atorvastatin tedavisine rağmen sürebilen rezidüel kardiyovasküler riskin moleküler göstergeleri olabileceğini düşündürmüştür. Gliserolipidler (DG O-41:3, MG 16:0, MG 18:0, MG 20:0) ve serbest yağ asitlerinde (FA 22:4, FA 16:0, FA 20:2) gözlenen değişiklikler ise tedavinin kısmi metabolik normalleşme sağladığını göstermektedir. Tüm bu bulgular, atorvastatinin yalnızca klasik lipid düzeylerini değil, aynı zamanda membran bütünlüğü, hücresel sinyal iletimi ve enerji homeostazında rol alan lipid alt türlerini de yeniden yapılandırarak etki gösterdiğini ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, bu çalışma, ailesel hiperkolesterolemi'de atorvastatin tedavisinin moleküler düzeydeki etkilerini aydınlatmakta, rezidüel riskin anlaşılması ve bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için lipidomik temelli yaklaşımların önemini vurgulamakla birlikte, rezidüel kardiyovasküler riskin daha iyi anlaşılması ve hedefe yönelik bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için daha geniş örneklemli, çok merkezli ve uzun dönemli çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Objective: Familial hypercholesterolemia is an inherited metabolic disorder that leads to a significant increase in plasma LDL cholesterol levels due to abnormalities in lipid metabolism and increases the risk of premature atherosclerotic cardiovascular disease. Alterations in lipoprotein particle composition affect not only the cholesterol load but also phospholipid, sphingolipid, and triglyceride subtypes. These changes cause profound biochemical effects on cell membrane integrity, energy homeostasis, and inflammatory signaling pathways. Lipidomic analyses allow for the molecular-level characterization of these complex metabolic disturbances, provide insights into the effects of atorvastatin therapy on different lipid subtypes, and enable the evaluation of residual atherogenic risk after treatment. In this study, the aim was to compare the pre- and post-treatment blood lipidomic profiles of pediatric patients diagnosed with genetic familial hypercholesterolemia and initiated on atorvastatin therapy with those of healthy controls matched for age and sex. The findings obtained are expected to contribute to the identification of persistent lipidomic alterations and potential biomarkers despite treatment, thereby providing a scientific basis for the development of personalized therapeutic strategies in childhood. Materials and Methods: The study included pediatric patients who were genetically diagnosed with familial hypercholesterolemia and initiated on atorvastatin therapy at the Department of Pediatric Metabolic Disorders, Ankara University Faculty of Medicine. These patients were compared with an age- and sex-matched healthy control group consisting of children who presented to the General Pediatrics Outpatient Clinic of the Department of Pediatrics at Ankara University Faculty of Medicine. Lipidomic analyses were performed using an LC-qTOF-MS analytical system. The obtained data were evaluated using multivariate statistical methods, and principal component analysis (PCA) as well as partial least squares discriminant analysis (PLS-DA) were applied. A p-value of <0.05 was considered statistically significant. Results: In this study, the demographic and biochemical data of 22 patients diagnosed with familial hypercholesterolemia and 26 healthy controls were compared. There was no significant difference between the groups in terms of age and sex (p>0.05). Before treatment, total cholesterol, LDL, VLDL, non-HDL cholesterol, and triglyceride levels were found to be significantly higher in patients compared to the control group (all p<0.001), while no significant difference was observed in HDL cholesterol levels (p=0.626). Following atorvastatin treatment, there were significant reductions in total cholesterol, LDL, VLDL, non-HDL cholesterol, and triglyceride levels in patients (p<0.05); however, no significant change was observed in HDL levels (p=0.601). Although post-treatment values showed significant improvement compared to the control group, total cholesterol, LDL, and non-HDL cholesterol levels remained above control levels (p<0.001). In the lipidomic analyses, significant differences were identified among the lipid profiles of the pre-treatment, post-treatment, and healthy control groups. PLS-DA and hierarchical clustering analyses revealed strong biological separations between the groups, while LPC 18:0, which had the highest VIP score, emerged as a potential biomarker in the management of familial hypercholesterolemia due to its significant reduction after atorvastatin treatment. Following treatment, significant alterations were observed in phospholipids (PC, LPC, DMPE, PI), sphingolipids (Cer, SM, HexCer, ShexCer), glycerolipids (MG, DG), and free fatty acids (FA); notably, the decrease in LPC 20:3 levels supported the anti-atherogenic and anti-inflammatory effects of atorvastatin. While some phospholipids approached control levels, differences persisted in plasmalogen-type components such as PC 36:4;O and PC 40:8 despite treatment. Among sphingolipids, species such as Cer 38:1;O₂, Cer 40:0;O₂, and SM 36:4;O₂ showed a decrease after atorvastatin therapy, whereas certain species like Cer 43:1;O₂ and HexCer 42:1;O₃ remained resistant and were identified as potential biomarkers of residual cardiovascular risk. Glycerolipids (DG O-41:3, MG 16:0, MG 18:0, MG 20:0) and fatty acids (FA 22:4, FA 16:0, FA 20:2) demonstrated significant post-treatment changes, indicating partial metabolic normalization. Functional lipid composition analysis revealed that atorvastatin not only modulates classical lipid levels but also restructures the molecular profiles of lipids involved in membrane architecture, lipid storage, and signaling pathways. Conclusion: A comprehensive evaluation of the lipidomic analyses reveals that significant lipidomic alterations persist in pediatric patients diagnosed with familial hypercholesterolemia, even after atorvastatin treatment. The observed differences in phospholipid, sphingolipid, glycerolipid, and free fatty acid subgroups indicate that familial hypercholesterolemia represents a complex and multidimensional metabolic disorder that cannot be fully explained by classical lipid parameters alone. The significant reductions observed in pro-atherogenic and pro-inflammatory lipids such as LPC 18:0 and LPC 20:3 following atorvastatin therapy support the drug's anti-inflammatory and anti-atherogenic effects. However, plasmalogen-type phospholipids (e.g., PC 36:4;O, PC 40:8) and certain sphingolipids (e.g., Cer 43:1;O₂, HexCer 42:1;O₃) remained resistant to treatment, maintaining altered levels compared to healthy controls. This suggests that these species may represent molecular markers of residual cardiovascular risk despite atorvastatin therapy. Changes observed in glycerolipids (DG O-41:3, MG 16:0, MG 18:0, MG 20:0) and free fatty acids (FA 22:4, FA 16:0, FA 20:2) indicate that atorvastatin provides partial metabolic normalization. Overall, these findings demonstrate that atorvastatin influences not only classical lipid levels but also restructures the molecular profiles of lipid subtypes involved in membrane integrity, cellular signaling, and energy homeostasis. In conclusion, this study elucidates the molecular effects of atorvastatin therapy in familial hypercholesterolemia, underscores the importance of lipidomic-based approaches for understanding residual cardiovascular risk, and highlights the need for larger-scale, multicenter, and long-term studies to better characterize residual risk and develop targeted, personalized therapeutic strategies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    1013935

    Ailesel hiperkolesterolemi tanılı çocuk hastalarda atorvastatin tedavisinin oksidatif stres parametreleri üzerine etkisi

    The effect of atorvastatin treatment on oxidative stress parameters in pediatric patients diagnosed with familial hypercholesterolemia

    YAĞMUR MEÇ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAnkara Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ENGİN KÖSE

  2. Tez No

    850870

    Primer ailesel hiperkolesterolemi tanılı hastalarda diyet tedavisinin büyüme, büyümenin biyokimyasal belirteçleri ve kalp damar sağlığı üzerine etkisinin değerlendirilmesi

    Evaluation of the effect of diet therapy on growth, biochemical markers of growth and cardiovascular health in patients with primary familial hypercholesterolemia

    TUĞÇE KARTAL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Beslenme ve DiyetetikHasan Kalyoncu Üniversitesi

    Beslenme ve Diyetetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLDEN KÖKSAL

  3. Tez No

    426694

    Primer ailesel hiperlipidemi tanılı çocuk ve adölesanlarda demografik, klinik özellikler ve bunların mutasyon analizi sonuçlarıyla ilişkisi

    The relationship between demographical, clinical properties and their mutation analysis results between children and adolescents with the diagnoses of primary familial hyperlipidemia

    İREM KAPLAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıÇukurova Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HALİSE NESLİHAN ÖNENLİ MUNGAN

  4. Tez No

    652436

    Ailesel hiperkolesterolemili çocuk hastaların kardiyovasküler değerlendirilmesi

    Cardiovascular assessment of pediatric patients with familial hypercholesterolemia

    GÖRKEM ABDİKAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıHacettepe Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TEVFİK KARAGÖZ

  5. Tez No

    478191

    Ailesel hiperlipidemili olgularda fenotip genotip ilişkisi

    The relationship between phenotype and genotype in familial hyperlipidemia cases

    YUSUF DURANAY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGaziantep Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET KESKİN

Geri Dön