Kemogenetik yöntemler ile subtalamik nükleus modülasyonunun Parkinson ve L-DOPA indüklü sıçan diskinezi modelinde motor semptomlara etkisi
Başlık çevirisi mevcut değil.
- Tez No: 963459
- Danışmanlar: PROF. DR. REZZAN GÜLHAN
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Nörodejenerasyon, G protein kenetli reseptörler, DREADD, Parkinson
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Giriş ve amaç: Parkinson Hastalığı (PH), ilerleyici motor işlev bozukluğu ve dopaminerjik nöronlarda dejenerasyon ile karakterize olan nörodejeneratif bir hastalıktır. Levodopa (L-DOPA) tedavisi PH için altın standart olmasına rağmen, uzun süreli kullanım sonrası hastada yaşam kalitesini önemli ölçüde düşüren istem dışı hareketlerle kendini gösteren L-DOPA indüklü diskinezi (LID)'ye yol açmaktadır. Henüz kesin tedavisi olmayan bu süreçlerin altında yatan mekanizmaların anlaşılması yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için önemlidir. Kemogenetik, nöronal aktiviteyi,“Sadece Tasarım İlaçlar Tarafından Aktive Edilen Tasarım Reseptörler”(DREADD) adı verilen reseptörler ile seçici olarak kontrol etmeyi sağlayan güçlü bir araçtır. Subtalamik çekirdek (STN), bazal ganglia fonksiyonlarında önemli bir rol oynayan ve hem PH hem de LID ile ilişkili bir bölgedir. Bu çalışmada, sıçanlarda 6-hidroksidopamin (6-OHDA) ile oluşturulan PH modelinde motor davranışlar ve LID'e bağlı görülen diskinezilerin tedavisinde STN bölgesinin kemogenetik yöntemlerle inhibisyonunun etkinliğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve yöntem: Çalışmada, PH modeli oluşturmak amacıyla stereotaksik cerrahi ile yetişkin erkek Sprague-Dawley sıçanlarının sağ medial ön beyin demetine (MFB) 6-OHDA uygulanmıştır. Kemogenetik modülasyon için STN bölgesine pAAV-hSyn-hM4D(Gi)-mCherry ve virüs kontrolü olarak pAAV-hSyn-mCherry viral vektörleri enjekte edilmiştir. Ligand olarak klozapin N-oksit (CNO, 5 mg/kg, intraperitoneal (IP)) uygulanmıştır. Pozitif kontrol olarak STN'ye musimol (1 μg/0,1 μl) mikroenjeksiyonu yapılmıştır. PH modeli oluşumu apomorfinle tetiklenen rotasyon testi ile doğrulanmıştır. Ardından, bu sıçanlarda LID oluşturmak için 7 gün boyunca L-DOPA (6 mg/kg, IP) ve benserazid (15 mg/kg, IP) uygulanmıştır. Diskinezi şiddeti,“Anormal İstemsiz Hareket”(AIH) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Davranışsal testler (apomorfin dönme testi, silindir testi, lokomotor aktivite testi) yapılmış istatistiksel analizler ile tedavilerin etkileri incelenmiştir. AAV-mCherry ekspresyonu, konfokal mikroskopi ile doğrulanmıştır. Bulgular: Apomorfin dönme testinde, AAV-mCherry ve AAV-M4i gruplarında CNO uygulaması sonrası dönme sayıları anlamlı artış gösterirken (sırasıyla %40, p=0,0019, %28 p=0,0277), Musimol grubunda anlamlı (%38) azalma gözlenmiştir (p=0,0003). Silindir testinde tüm gruplarda kontralateral el kullanımı ilaç uygulaması sonrası anlamlı artış göstermiştir (AAV-mCherry %19, p=0,0057; AAV-M4i %34 p<0,0001; Musimol %62, p<0,0001). LID modelinde AIH skorlarında, Musimol grubunda 60-160 dk arası anlamlı azalma görülürken 160 dk sonrası skorlar yükselmiş, AAV-M4i'de genel artış (özellikle aksiyal ve ekstremite alt tiplerinde p=0,0042, p=0,0425), AAV-mCherry'de nötr etki gözlenmiştir. Zaman etkisi tüm gruplarda baskın olup bunun L-DOPA'nın farmakokinetik profili ile ilişkili olduğu değerlendirilmiştir. Alt tip spesifik AIH skorları da bu deseni yansıtmıştır. Viral vektörlerin STN bölgesinde ekspresyonu histolojik olarak doğrulanmış, ancak STN dışına kapsula interna yayılımı da tespit edilmiştir. Sonuç: Kemogenetik M4D aracılı Gi yolağı aracılı STN inhibisyonu PH semptomlarını veya AIH skorunu iyileştirmemiş, STN'e musimol uygulaması ise geçici antidiskinetik etkiler göstermiştir. Bu bulgular, STN'nin bazal gangliya devrelerindeki rolünü doğrulamakta ve kemogenetik yaklaşımların PH tedavisi için daha fazla optimizasyon gerektirdiğini ve hedef dışı etkilerin dikkate alınması gerektiğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
2.1 Parkinson Hastalığı Parkinson hastalığı (PH), istirahat tremoru, rijidite, bradikinezi ve postüral instabilite ile kendini gösteren parkinsonizmin başlıca nedenidir. PH, en sık görülen nörodejeneratif hastalıklarından biridir ve dünya çapında nörolojik morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. Yaşa göre standardize edilmiş küresel prevalans 100,000 kişi başına 129 vaka olarak tahmin edilmektedir (“Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021,”2024). PH'nın insidansı giderek artmaktadır. 2021 yılında PH'nın küresel prevelansı yaklaşık 11,8 milyon kişi olarak hesaplanmış, 2025 yılında bu sayının 25,2 milyona ulaşacağı öngörülmüştür. PH ilk olarak İngiliz doktor James Parkinson tarafından 1817 yılında, 'Essay on the Shaking Palsy' makalesinde tanımlanmıştır (Parkinson, 2002). PH'nda, Substansia nigra pars kompakta'daki (SNpc) dopaminerjik nöronların dejenerasyonu sonucu striatum ile olan dopaminerjik sinirsel bağlantının kaybı tipiktir (Björklund & Dunnett, 2007). Epidemiyolojik çalışmalar, çevresel ve genetik faktörlerin, hastalığın ortaya çıkması ve gelişmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Hastalığın patogenezi halen daha tam anlaşılmamıştır ama serbest oksijen radikallerinin oluşturduğu stresin, mitokondriyal bozukluğun, apoptozun, kronik inflamasyonun ve protein agregatlarının oluşumunun SNpc'da dopaminerjik nöronların dejenerasyonunda önemli rol oynadığı gösterilmiştir (Hornykiewicz, 2006). Klinik olarak, PH'nın klasik motor semptomları bradikinezi, akinezi, tremor, postural stabilite, demans ve rijiditedir (Antony et al., 2013). Bu motor bozuklukların, bazal ganglia yapılarının normal fonksiyonlarını sürdürebilmeleri için esas olan nigrostriatal dopaminerjik nöronlarda dejenerasyon sebebiyle oluştuğu bilinmektedir (Jankovic, 2008). Dopaminin PH'daki bu merkezi rolü göz önüne alınarak 1960'larda geliştirilen L-DOPA ile dopamin yerine koyma tedavisi, günümüzde hala PH için birincil tedavi yöntemidir.
Benzer Tezler
- Arkuat çekirdekte bulunan AGRP nöronlarının, kainik asit ile indüklenmiş epilepsi üzerine etkileri
The effects of AGRP neurons in the arcuate nucleus on kainic acid-induced epilepsy
MUHSİNE SİNEM ETHEMOĞLU SARI
- Arkuat çekirdekteki kolinerjik nöronların sirkadiyen ritme ve diyete bağlı beslenme davranışı üzerindeki rolü
The role of cholinergic neurons in the arcuate nucleus on circadian rhythm and diet-dependent feeding behavior
MUSTAFA CAN KİREN
Doktora
Türkçe
2026
Fizyolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ
- Bellek konsolidasyonu mekanizmaları
The mechanisms of memory consolidation
ÖZLEM MUTLU BURNAZ
Doktora
Türkçe
2019
Nörolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiSinir Bilim Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. LÜTFÜ HANOĞLU
- Hipotalamik termoregülasyonun iskemik hasar üzerindeki nöroprotektif etkisi
Neuroprotective effects of hypothalamic thermoregulation on ischemic injury
AYŞENUR ÖZPINAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Fizyolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiTıbbi Fizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ
- Sirna taşıyıcı sistem geliştirme ve değerlendirme çalışmaları
Developing and evaluating studies on sirna delivery systems
BEHİYE ŞENEL
Doktora
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YASEMİN YAZAN
YRD. DOÇ. DR. GÜLAY BÜYÜKKÖROĞLU