Geri Dön

Endoplazmik retikulum stres ilişkili bazı moleküllerin sisplatin ile kombinasyonunun sisplatine dirençli akciğer kanserine etkilerinin incelenmesi

Investigation of the effects of some endoplasmic reticulum stress-related molecules in combination with cisplatin on cisplatin-resistant lung cancer

PDF İndir

  1. Tez No: 955101
  2. Yazar: GÜLŞAH ADANIR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. PETEK BALLAR KIRMIZIBAYRAK
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyokimya (ecz) Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyokimya (eczacılık) Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Sisplatine karşı direnç gelişimi kanser tedavisinde önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Bu çalışmanın amacı sisplatinin, endoplazmik retikulum (ER) stresi ile ilişkilendirilmiş Bortezomib, Eeyarestatin 1, 4µ8c ve GSK2606414 molekülleri ile kombinasyonunun potansiyel sinerjik etkilerini araştırmak ve sisplatine dirençli A549 hücrelerinde (A549/CDDPr) sisplatin direncinin tersine çevrilmesini incelemektir. Her molekül için IC50 değerleri A549 ve A549/CDDPr hücrelerinde belirlenmiştir. IC50 dozlarının katlarında kombinasyon tedavileri uygulanmış ve sinerjik etkiler CompuSyn yazılımı aracılığıyla kombinasyon indeksi (CI) kullanılarak analiz edilmiştir. Sisplatin ve GSK2606414 kombinasyonlarının ER stresi yolaklarında görev yapan PERK, BIP, p-PERK, CHOP gibi proteinler ile PARP ve kırpılmış-PARP dahil apoptozla ilişkili proteinler üzerindeki etkisini değerlendirmek için immünoblotlama çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sonuçlarımız A549/CDDPr hücrelerinde, düşük doz kombinasyonların sinerjik etki oluşturmadığını göstermiştir. Sinerjik etkiler (CI<1) sadece A549 hücrelerinde belirli konsantrasyonlarda sisplatin ve GSK2606414 kombinasyonu ile gözlenmiştir. Western blot analizi, tek başına sisplatin ile karşılaştırıldığında, 10 µM sisplatin içeren kombinasyonların PERK, BIP ve kırpılmış-PARP ekspresyonunda artışa neden olduğunu, p-PERK ve CHOP ekspresyonunun ise azaldığını ortaya koymuştur. 20 µM sisplatin + 12,5 µM GSK2606414 kombinasyonu, PERK, p-PERK ve CHOP düzeylerinde anlamlı azalmayı takip eden ER stres yanıtı baskılanmasına rağmen BAK artışıyla mitokondri aracılı apoptozun sürdüğünü ve UPR dışı apoptotik mekanizmaların da devreye girdiğini göstermektedir. GSK2606414 dozundaki artışla birlikte PERK inhibisyonunun apoptotik yanıt üzerindeki etkisi değişmiş, özellikle 25 µM dozda bu yanıtın zayıflaması, yüksek düzeyde PERK baskılanmasının apoptozu sınırlayabileceğini ve alternatif hücresel yanıtları tetikleyebileceğini düşündürmektedir. Kombinasyonlar A549/CDDPr hücrelerinde sinerjiden yoksun olsa da, A549 hücrelerinde sisplatin ve GSK2606414 arasında gözlenen sinerji, dirençli olmayan kanser hücrelerinde sisplatin etkinliğini artırmak için umut verici bir yaklaşım önermektedir.

Özet (Çeviri)

The development of resistance to cisplatin poses a significant challenge in cancer therapy. This study aimed to investigate the potential synergistic effects of cisplatin in combination with Bortezomib, Eeyarestatin 1, 4µ8c, and GSK2606414 and to explore the reversal of cisplatin resistance in A549 cells resistant to cisplatin (A549/CDDPr). IC50 values for each molecule were determined in A549 and A549/CDDPr cells. Combination treatments at multiples of IC50 doses were applied, and synergistic effects were analyzed using the Combination Index (CI) via CompuSyn software. Western blotting was performed to evaluate the impact of cisplatin and GSK2606414 combinations on ER stress and apoptosis-related proteins, including Perk, BIP, p-Perk, Chop, Parp, and cleaved-Parp. In A549/CDDPr cells, low-dose combinations failed to exhibit synergistic effects. Synergistic effects (CI<1) were observed only in A549 cells with the cisplatin and GSK2606414 combination at specific concentrations. Western blot analysis revealed that, compared to cisplatin alone, combinations containing cisplatin at 10 µM resulted in increased expression of Perk, BIP, and cleaved-Parp, while p-Perk and Chop expression decreased. The combination of 20 µM cisplatin+12,5 µM GSK2606414 suppressed the ER stress response with a significant decrease in PERK, p-PERK, and CHOP levels followed by an increase in BAK, indicating that mitochondria-mediated apoptosis persists and non-UPR apoptotic mechanisms are also involved. The effect of PERK inhibition on the apoptotic response changed with the rise in GSK2606414 dose, and this response was attenuated especially at 25 µM dose, suggesting that high levels of PERK suppression may limit apoptosis and trigger alternative cellular responses. While combinations lacked synergy in A549/CDDPr cells, the observed synergy between cisplatin and GSK2606414 in A549 cells suggests a promising approach for enhancing cisplatin efficacy in non-resistant cancer cells.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    846274

    The role of oxidative stress factors in the pathophysiology of Ocular Rosacea, analysis of tears and other materials

    Oküler Rosacea patofizyolojisinde oksidatif stres faktörlerinin rolü, gözyaşı ve diğer materyallerin analizi

    NİLÜFER YEŞİLIRMAK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyokimyaGazi Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NESLİHAN BUKAN

    PROF. DR. JEAN-LOUIS BOURGES

  2. Tez No

    890862

    Glioblastoma tedavisinde kombin ilaç yüklü katmanlı nanolif yüzeylerin tasarımı ve kullanılabilirliğinin analizi

    Design and analysis of usability of combined drug loaded layered nanofiber surfaces in glioblastoma treatment

    MELİS ERÇELİK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    GenetikBursa Uludağ Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERRİN TUNCA

  3. Tez No

    776500

    İndometasin uygulanmış U87 glioma hücrelerinde endoplazmik retikulum stresi ile ilişkili miRNA'ların analizi

    Analysis of miRNA's associated with endoplasmic reticulum stress in indomethacin treated U87 glioma cells

    OZANCAN ULAŞ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MURAT PEKMEZ

  4. Tez No

    192306

    Mobil telefon kullanımına bağlı oluşan 900-1800 mhz radyo frekans dalgalarının meydana getirdiği elektromanyetik alanın iliak kanat kemik mineral yoğunluğuna etkisi

    The effect of electromagnetic fields on bone mineral density of iliac bone produced by 900-1800 mhz radio frequency waves dependent on cellular phone usage

    BEŞİR ANDAÇ AKSOY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2006

    Ortopedi ve TravmatolojiSüleyman Demirel Üniversitesi

    Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. NEVRES HÜRRİYET AYDOĞAN

  5. Tez No

    867050

    Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells

    Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi

    ECE GİZEM POLAT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA

Geri Dön